母系肥胖通過miR-27a-3p增加子代肝細胞癌的發病率

【據JournalofHepatology2020年9月報道】題：多代母系肥胖通過miR-27a-3p增加子代肝細胞癌的發病率(作者Sun Y等)

肥胖是影響肝細胞癌(HCC)等惡性腫瘤發生發展的獨立危險因素。來自武漢大學生命科學學院的Sun等團隊前期在JournalofHepatology(2012年)發表研究發現母系肥胖可使子代脂肪肝病變發生傳代性累積，但目前領域內尚不清楚母系肥胖是否會影響子代HCC的發生發展。因此，本研究設計有關實驗旨在研究這其中的聯系及其潛在機制。

在實驗團隊前期建立的小鼠高脂飲食誘導的三代肥胖模型中，用二乙基亞硝胺誘發HCC，并進行轉錄組測序以確定子代中基因和microRNA的變化。利用細胞系和裸鼠模型評估了miR-27a-3p-Acsl1/Aldh2軸在HCC中的作用，并利用孕鼠及其后代研究了該調控軸對代間的影響。

在高脂飲食刺激下，母系肥胖導致子代更易患HCC，且這種易感性能夠傳代性累積。轉錄組測序和qPCR驗證表明miR-27a-3p、Acsl1和Aldh2在子代中發生傳代性變化，并且生物信息學和細胞實驗顯示miR-27a-3p可直接調控Acsl1和Aldh2轉錄。在體外或體內高脂血癥條件下，下調Acsl1和Aldh2都可以協同促進細胞增殖(體外)或腫瘤生長(體內)。對裸鼠瘤內注射miR-27a-3p激動劑可下調Acsl1和Aldh2，從而促進腫瘤生長；而注射miR-27a-3p拮抗劑則有相反的效果。此外，血清的miR-27a-3p水平在多代高脂喂食的母鼠中傳代性升高。向孕鼠體內注射miR-27a-3p激動劑不僅可以在子代(胎兒期、幼體期和成年期)肝臟中上調miR-27a-3p和下調Acsl1/Aldh2，而且還會加重二乙基亞硝胺誘導的子代HCC。更重要的是，TCGA數據庫顯示miR-27a-3p上調和Acsl1/Aldh2下調與HCC患者的生存率呈負相關；同時，通過臨床合作，利用組織學染色檢測了由非酒精性脂肪肝或其他原因引起的HCC患者的腫瘤和非腫瘤組織，進一步證明肝臟miR-27a-3p與Acsl1/Aldh2水平在這些患者中呈負相關。

該研究表明，母系肥胖通過miR-27a-3p-Acsl1/Aldh2軸調控子代對HCC發生發展的易感性。

摘譯自SUN Y, WANG Q, ZHANG Y, et al. Multigenerational maternal obesity increases the incidence of HCC in offspring via miR-27a-3p[J]. J Hepatol, 2020, 73(3)： 603-615.