軟肝化纖丸聯(lián)合抗病毒治療對慢性乙肝肝硬化患者肝功能、肝纖維化及免疫功能的影響*

雷金艷 伍喜良 朱 波 賈建偉

天津市第二人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合1科 300192

慢性乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的傳染性疾病，HBV肝臟組織中持續(xù)復(fù)制會(huì)逐步引起肝細(xì)胞外基質(zhì)成分合成及降解的紊亂，逐步發(fā)展為肝纖維化、肝硬化，最終可向肝癌演變。在臨床實(shí)踐中，治療慢性乙肝肝硬化的關(guān)鍵是抑制HBV復(fù)制、延緩肝纖維化進(jìn)程并降低肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。抗病毒藥物在乙肝肝硬化的治療中處于核心地位，通過抗病毒治療雖然能夠有效抑制HBV復(fù)制并在一定程度上延緩肝纖維化進(jìn)程，但卻無法直接作用于肝纖維化的病理進(jìn)程。軟肝化纖丸是具有滋補(bǔ)肝腎、健脾益氣、化瘀軟堅(jiān)功效的中成藥物，已經(jīng)在大鼠慢性肝纖維化的治療中被證實(shí)能夠改善肝功能、延緩肝纖維化[3]，但關(guān)于該藥物用于成人慢性乙肝肝硬化治療的價(jià)值尚未明確。為此，本研究以成人慢性乙肝肝硬化患者為研究對象，具體分析了軟肝化纖丸聯(lián)合抗病毒治療對患者肝功能、肝纖維化及免疫功能的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2017年6月—2019年9月期間收治的慢性乙肝肝硬化患者90例，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[4]中慢性乙肝肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)HBV-DNA持續(xù)陽性半年以上；(3)未接受過抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他類型肝炎病毒感染；(2)肝硬化失代償期；(3)合并肝癌或其他惡性腫瘤；(4)酗酒者；(5)合并自身免疫性疾病。采用簡單隨機(jī)法將其分為兩組，每組45例。觀察組：男25例、女20例，年齡34～58歲、平均年齡(43.94±7.62)歲，入組時(shí)HBV-DNA定量(1.13±0.16)×103copies/ml；對照組：男26例、女19例，年齡35～56歲、平均年齡(44.17±7.88)歲，入組時(shí)HBV-DNA定量(1.07±0.18)×103copies/ml。兩組間一般資料的比較無顯著性差異(P>0.05)。

1.2 治療方法 兩組患者均給予恩替卡韋抗病毒治療，劑量為0.5mg/次、1次/d，同時(shí)給予保肝、降酶等對癥處理。觀察組患者在上述抗病毒及保肝、降酶治療的基礎(chǔ)上加用軟肝化纖丸(藥物來源：天津市第二人民醫(yī)院，批準(zhǔn)文號：20031202 )，劑量為1粒/次、3次/d。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月，治療期間每月監(jiān)測肝腎功能并進(jìn)行對癥處理。

1.3 觀察指標(biāo) (1)采用酶聯(lián)免疫吸附法測定透明質(zhì)酸(HA)、Ⅳ型膠原(C-Ⅳ)、層黏蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原N末端肽(PC-Ⅲ)的含量。(2)T淋巴細(xì)胞亞群：采集空腹肘靜脈血1ml，采用流式細(xì)胞儀測定CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞比例，以及CD4+/CD8+比值。(3)血清指標(biāo)：采集空腹肘靜脈血3ml、離心分離血清后采用全自動(dòng)生化分析儀測定谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)的含量。(4)兩組不良反應(yīng)情況比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件錄入數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示、組內(nèi)前后比較采用配對t檢驗(yàn)、組間比較采用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率表示、用χ2檢驗(yàn)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清肝纖維化指標(biāo)的比較 治療前兩組血清HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ含量，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月時(shí)，兩組的血清HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ含量均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血清HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ含量的比較

2.2 兩組免疫功能指標(biāo)的比較 治療前，兩組患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群分布情況的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者外周血CD3+、CD4+比例及CD4+/CD8+比值均較治療前增加，CD8+比例較治療前下降，其中觀察組上述指標(biāo)水平變化更為顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群分布情況的比較

2.3 兩組血清肝功能指標(biāo)的比較 治療前，兩組患者的血清ALT、AST、TBIL含量，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月時(shí)，兩組的血清ALT、AST、TBIL含量均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清ALT、AST、TBIL含量的比較

2.4 兩組間不良反應(yīng)的比較 觀察組治療過程中出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛3例、惡心納差4例，對照組治療過程中出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛2例、惡心納差5例，兩組間不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均消失。

3 討論

慢性乙肝病程中HBV持續(xù)復(fù)制可引起肝臟內(nèi)的肝星狀細(xì)胞活化，進(jìn)而通過影響肝細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成及降解過程來促進(jìn)肝纖維化、肝硬化的發(fā)生，最終可向肝癌發(fā)展[5-6]。在臨床實(shí)踐中，治療乙肝合并肝硬化的關(guān)鍵是在抑制病毒復(fù)制的基礎(chǔ)上延緩肝纖維化進(jìn)程，進(jìn)而降低肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。軟肝化纖丸是由中藥制鱉甲、丹參、莪術(shù)、銀杏葉、女貞子、黃芪、茯苓、銀杏等精制而成的膠囊制劑，方中制鱉甲、莪術(shù)、女貞子為君藥，可滋補(bǔ)肝腎、軟堅(jiān)散結(jié)；黃芪、茯苓為臣藥，具有利水滲濕，健脾寧心等功效；丹參、銀杏為佐，發(fā)揮舒肝利膽、理氣通絡(luò)化瘀等功效；白花蛇舌草為使，與其他諸藥聯(lián)合共達(dá)健脾益氣、活血化瘀等功效。近年來，也陸續(xù)有研究報(bào)道軟肝化纖丸用于慢性乙肝治療的價(jià)值，但該藥物用于乙肝肝硬化患者治療的報(bào)道較少、治療價(jià)值并不明確。

基于此，本研究將軟肝化纖丸用于慢性乙肝肝硬化的治療，旨在發(fā)揮軟肝化纖丸的護(hù)肝作用。在秦雪琴[7]的研究中，在抗病毒藥物的基礎(chǔ)上使用軟肝化纖丸治療慢性乙肝肝硬化后，患者的ALT、AST、TBIL均明顯降低。ALT、AST、TBIL是反應(yīng)肝功能的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，慢性乙肝肝硬化患者體內(nèi)HBV復(fù)制未得到控制會(huì)使肝細(xì)胞持續(xù)受到損傷，血清中ALT、AST、TBIL含量明顯升高。本研究對肝功能指標(biāo)的分析發(fā)現(xiàn)：2組治療后的血清ALT、AST、TBIL含量均較同組治療前降低，并且觀察組均低于對照組。這一結(jié)果與秦雪琴的研究結(jié)果一致，表明軟肝化纖丸聯(lián)合抗病毒治療慢性乙肝肝硬化能夠較單用抗病毒治療更為有效地減輕肝功能損傷。

在肝纖維化過程中，肝細(xì)胞外基質(zhì)水解和合成的異常會(huì)使血清中HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ的含量明顯增加[8-9]，進(jìn)一步分析血清中肝纖維化指標(biāo)的變化可知：2組治療后的血清HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ含量均較同組治療前明顯下降且觀察組均明顯低于對照組。以上結(jié)果提示軟肝化纖丸聯(lián)合抗病毒治療慢性乙肝肝硬化能夠較單用抗病毒治療更為有效地減輕肝纖維化。

T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答紊亂是近年來發(fā)現(xiàn)與HBV感染、復(fù)制及肝星狀細(xì)胞活化密切相關(guān)的病理環(huán)節(jié)[10-12]。在HBV感染的過程中，隨病毒載量增加CD3+T淋巴細(xì)胞總數(shù)逐步減少，CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞向CD8+T淋巴細(xì)胞偏倚并導(dǎo)致CD4+/CD8+比值下降。文中兩組患者治療后CD4+/CD8+比值出現(xiàn)不同程度上升，其中觀察組的這一變化更為顯著，提示軟肝化纖丸聯(lián)合抗病毒治療慢性乙肝肝硬化能夠較單用抗病毒治療更為有效地糾正T淋巴細(xì)胞亞群紊亂及CD4+/CD8+比值下降。

綜上所述，軟肝化纖丸聯(lián)合抗病毒治療慢性乙肝肝硬化能夠較單用抗病毒治療更為有效地改善肝功能、減輕肝纖維化并調(diào)節(jié)CD4+/CD8+平衡向CD4+偏移，同時(shí)具有較好的安全性、減少不良反應(yīng)的發(fā)生率。