低劑量阿帕替尼聯合卡博替尼治療RET突變的晚期肺腺癌一例報告

楊振宇，蔣軍紅，穆傳勇

(蘇州大學附屬第一醫院 呼吸與危重癥醫學科，江蘇 蘇州 215000)

非小細胞肺癌的驅動基因與其治療及預后密切相關，靶向治療為非小細胞肺癌的治療提供了新方向[1- 2]。近年來，一些罕見驅動基因在非小細胞肺癌中被發現，如RET融合基因，包括KIF5B、TRIM33、CDCC6和NCOA4。其中KIF5B是最常見的，融合后RET融合基因會被激活，進而介導腫瘤的生長[3]。有研究顯示，酪氨酸激酶抑制劑卡博替尼和樂伐替尼等對RET融合基因陽性的非小細胞肺癌治療有效，靶向聯合抗血管生成治療也成為有基因突變的晚期非小細胞肺癌患者治療的新選擇[4- 5]。然而，國內針對RET融合的非小細胞肺癌治療的相關靶向藥物尚未正式獲批，相關報道很少，作者就1例RET融合的晚期肺腺癌患者的治療過程報道如下。

1 臨床資料

患者女，43歲，無吸煙史，無腫瘤家族史。2018年6月2日患者無明顯誘因出現胸悶，胸腔超聲提示左側胸腔積液深116 mm，遂行胸腔閉式引流，送檢胸水病理見癌細胞。2018年6月8日行胸腔鏡檢查，胸膜活檢病理免疫組化提示浸潤性轉移性低分化腺癌。基因檢測提示RET突變。胸水引流后復查CT提示左上肺結節影，直徑26 mm。屆時RET抑制劑無法獲及，于2018年6月26日給予“培美曲塞0.9 g d1 + 順鉑65 mg d1～d2”方案化療1個周期；后因患者骨髓抑制明顯，遂將順鉑減量至50 mg d1～d2繼續化療3個周期。化療期間于2018年8月10日復查胸部CT，提示左上肺病灶直徑27 mm，較前相仿(圖1A1、A2)；2018年9月27日患者訴左側胸痛再次復查胸部CT，提示左上肺病灶直徑37 mm，較前(2018年8月10日)增大，左肺多發轉移結節(圖1B1、B2)，療效評價：疾病進展。分別于2018年10月1日、10月25日、11月15日、12月7日改行“多西他賽130 mg d1”方案化療4個周期，并聯合低劑量阿帕替尼(250 mg·d-1)抗血管生成治療。2018年11月15日復查胸部CT，提示左肺上葉病灶直徑29 mm，較前(2018年9月27日)縮小，左肺多發轉移結節消失(圖1 C1、C2)，療效評價：疾病部分緩解。患者化療期間出現血壓偏高，考慮為阿帕替尼引起，予氯沙坦氫氯噻嗪片(海捷亞)降壓治療，繼續阿帕替尼維持治療。2018年12月27日入院復查胸部CT，提示左肺上葉占位性病變，考慮肺癌伴阻塞性肺炎，肺炎較前(2018年11月15日)進展；左側胸腔積液伴左下肺膨脹不全，較前進展(圖1 D1、D2)；療效評價：疾病進展。后患者自行外購卡博替尼治療(60 mg·d-1)，治療2周后復查床邊超聲提示胸腔積液較前增多，患者PS評分較前降低，遂于2019年1月9日更改治療方案為卡博替尼(60 mg·d-1)聯合低劑量阿帕替尼(250 mg·d-1)治療，2019年1月28日查PET/CT，提示胸腔積液較前明顯減少，肺炎較前(2018年12月27日)好轉(圖1 E1、E2)；療效評價：疾病部分緩解。2019年2月23日患者疾病再次進展，予程序性死亡受體-1(programmed cell death-1,PD-1)單抗200 mg輸注，但療效不佳，患者于2019年4月12日死亡。

A1(肺窗)、A2(縱膈窗).患者接受培美曲塞聯合順鉑方案化療期間復查的CT圖像；B1(肺窗)、B2(縱膈窗).患者接受培美曲塞聯合順鉑方案化療4個周期后疾病進展的CT圖像；C1(肺窗)、C2(縱膈窗).患者接受多西他賽單藥化療并聯合250 mg·d-1阿帕替尼抗血管生成期間疾病部分緩解的CT圖像；D1(肺窗)、D2(縱膈窗).患者接受多西他賽單藥化療4個周期并聯合250 mg·d-1阿帕替尼抗血管生成疾病再次進展的CT圖像；E1(肺窗)、E2(縱膈窗).患者接受60 mg·d-1卡博替尼靶向治療并聯合250 mg·d-1阿帕替尼抗血管生成后疾病部分緩解的PET/CT圖像

2 討 論

RET基因融合在非小細胞肺癌中極為罕見，在肺腺癌中占1.7%，且不與表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)同時出現[6- 7]。2011年Ju等[8]在肺癌中首先發現RET融合基因，其位于10號染色體上，編碼一種受體酪氨酸激酶，其作為細胞表面分子能夠轉換用于細胞生長和分化的信號。RET基因融合的非小細胞肺癌患者預后不佳，沒有特效治療藥物。卡博替尼作為一種廣泛的酪氨酸激酶抑制劑，可以部分抑制RET基因，但有報道提示其治療的有效率并不高，且不良反應較多[9]。卡博替尼在國內并未被批準進入臨床，且藥物不可及，因此無相關臨床報道。本例RET突變的晚期肺腺癌患者在無其他更好選擇的情況下自行外購藥物使用，但在單用期間并無效果，疾病持續進展。

新生血管生成與腫瘤的進展及轉移關系密切。阿帕替尼作為一種新型的小分子血管內皮生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR-2)抑制劑，其作用機制是通過與VEGF-2受體發生特異性結合競爭性地抑制VEGF-2受體和VEGF結合, 使得VEGF-2受體發生自動磷酸化, 抑制血管生成, 從而阻止腫瘤進展[10- 11]。目前，已經證實了阿帕替尼對包括轉移性胃腺癌、晚期非鱗狀細胞和非小細胞肺癌、晚期肝細胞癌和轉移性三陰性乳腺癌在內的多種腫瘤都具有廣泛活性[12]。對于晚期非小細胞肺癌患者，阿帕替尼初始劑量為750 mg·d-1時能夠獲益，也有報道應用低劑量的阿帕替尼(500 mg·d-1)治療晚期非小細胞肺癌時患者獲益的同時不良反應更少[13]。在Liu等[14]使用低劑量阿帕替尼治療晚期肺癌的臨床試驗中，34例接受化療或其它靶向治療失敗的晚期肺鱗癌或腺癌患者接受了250 mg·d-1阿帕替尼治療，結果中位PFS 4.0個月，最常見的不良反應是高血壓(12例，35.30%)，沒有發生3級或4級不良反應。在一線化療失敗后，本例患者接受了250 mg·d-1阿帕替尼聯合多西他賽的治療，結果疾病部分緩解，且除高血壓外未見其它嚴重不良反應。

目前關于阿帕替尼聯合卡博替尼治療RET突變的晚期肺腺癌尚無報道，但研究已證實靶向治療聯合抗血管生成可改善晚期肺癌患者的PFS。Saito等[15]比較了埃羅替尼聯合貝伐單抗與埃羅替尼單藥治療EGFR突變的晚期非鱗非小細胞肺癌的療效，聯合用藥組的中位PFS為16.9個月，顯著長于埃羅替尼單藥組的13.3個月。本例患者疾病再次進展后，根據實體腫瘤療效評價(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)中的 非目標病灶療效評價標準[16]，患者短期內胸腔積液明顯增多，卡博替尼單藥治療無效；而在聯合低劑量阿帕替尼(250 mg·d-1)后，胸腔積液較前明顯減少，肺炎好轉，疾病部分緩解。RET抑制劑聯合阿帕替尼抗血管生成治療機制尚不清楚，有研究表明EGFR和VEGF信號通路關系密切，阻斷VEGF信號通路可以克服T790M突變引起的EGFR抑制劑耐藥[17]。這提示RET和VEGF信號通路可能也存在類似的相互聯系，尚有待于進一步的臨床和基礎研究證實。此外阿帕替尼是VEGFR-2、RET、cKit和c-Src酪氨酸激酶的有效和選擇性抑制劑，而RET融合基因又以KIF5B最為常見。有研究指出，在裸鼠中KIF5B-RET融合基因可誘導小鼠胚胎成纖維細胞(NIH3T3細胞)的惡性轉化，同時KIF5B-RET的過表達可顯著增強肺腺癌細胞(A549細胞)的遷移和侵襲[18- 19]。因此除抗血管生成外，阿帕替尼可能通過抑制這些過程達到抑制腫瘤生長的目的。

RET作為驅動基因在非小細胞肺癌中極為罕見，RET融合基因的發現，與其它驅動基因一樣，為晚期非小細胞肺癌提供了新的治療選擇。本例RET突變的晚期肺腺癌患者經低劑量阿帕替尼聯合卡博替尼治療后病情好轉，為以后臨床接受單純化療或靶向治療失敗的RET突變的晚期肺腺癌患者的治療提供了參考，然而類似病例較少，諸多問題如其治療的有效性、安全性、作用機制等仍需要更多、更大樣本的臨床試驗去探討。