新生兒白塞病臨床特征分析

莊麗麗，劉海梅，李國民，張濤，李一帆，管皖珍，孫利

(1.南京醫科大學第一附屬醫院 兒科，江蘇 南京 210000；2.復旦大學附屬兒科醫院 風濕科，上海 200000)

白塞病(Beh?et’s disease，BD)是一種慢性、高復發性的炎癥性血管炎。該病可累及全身多系統，起病形式多樣，可表現為反復口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚損害(紅斑、結節、膿皰等)、葡萄膜炎、關節炎、動脈瘤、靜脈血栓、胃腸道炎癥及中樞神經系統炎癥等。神經系統和眼部受累易致殘，而大血管受累引起的多血管栓塞和肺動脈瘤是其致死的首要因素。BD任何年齡段均可發病，多于30歲后起病，各國發病率不同，土耳其發病率最高，約為420/100 000[1]。起病年齡≤16歲為兒童BD，占BD總人群的2%～5%[2]。新生兒起病的BD更為罕見，僅有少數個案報道。BD在新生兒中首發癥狀較為單一，臨床認識不足，加之BD本身缺乏特異性診斷的血液免疫指標，容易誤診，而且BD累及神經系統和血液系統可致殘、致死。因此，作者結合自身發現與已報道的新生兒BD臨床病例，探索該特殊年齡段BD的臨床特征，以期提高臨床認識，為其臨床診療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年5月31日前報道的新生兒白塞病臨床病例報告及復旦大學附屬兒科醫院診斷的1例病例的臨床資料，包括年齡、性別、首發癥狀、臨床表現、人類白細胞抗原(human leukocyteantigen，HLA)檢查、針刺反應試驗、母親BD史、治療、隨訪等信息。

1.2 研究方法

在PubMed和Web of Science數據庫中，以“neonatal-onset Beh?et’s disease”“infant Beh?et’s disease”和“neonatal Beh?et’s disease”為關鍵詞，合并去重后共檢索出英文文獻89篇，經文獻全文閱讀篩選出11篇用于數據分析。

在中國知網、萬方數據庫及中國生物醫學文獻數據庫中，以“新生兒白塞病”為關鍵詞，合并去重后檢索出中文文獻1篇，此篇文獻報道的為已確診新生兒BD的患兒血栓性靜脈炎的預防及治療護理，缺乏病例的臨床資料，故不列入文章分析范疇。

文獻納入標準：以新生兒(出生后28 d內)起病的白塞病為主要研究對象進行臨床研究的文獻，但不包括綜述、述評、指南等不涉及具體病例的描述性文獻。排除標準：所用的病例數據有明顯重疊或重復發表的文獻，無法獲取全文的文獻，英文和中文以外的文獻。

1.3 分類標準

目前國際認可的白塞病分類標準有以下3類：1990年白塞病國際標準(the 1990 International Study Group criteria for BD，1990ISGBD)[3]，2013年白塞病分類標準(the 2013 International Criteria for BD，2013ICBD)[4]，2015年兒童白塞病分類標準(the 2015 paediatric criteria for BD，2015PEDBD)[5]。

2 結 果

2.1 新生兒BD病例的一般特征

本研究共納入12例新生兒BD病例，一共7個國家報道過該國新生兒BD病例，其中英國4例，中國3例(臺灣2例、上海1例)，其余5國各1例。12例病例中男7例，女5例；4例無母親BD史，8例有母親BD史；英國4例病例均有母親BD史，中國3例病例均沒有母親BD史。除1例患兒沒有報道發病年齡以外，其余患兒發病年齡均在出生后14 d以內，母親有BD史的患兒在9 d內發病，無家族史的新生兒BD患兒從起病到診斷最短37 d，最長5年多。本研究病例1來源于復旦大學附屬兒科醫院。見表1。

表1 新生兒BD病例的一般特征分布

2.2 新生兒BD病例的臨床癥狀和檢查結果

新生兒BD患兒中有9例為單一首發癥狀，3例為兩種及以上首發癥狀。首發癥狀中出現生殖器潰瘍和(或)肛周潰瘍6例(50.0%)，口腔潰瘍4例(33.3%)，消化系統癥狀(嘔吐、血便、腹瀉)3例(25.0%)，皮疹2例(16.7%)。出現皮疹的患兒同時出現口腔潰瘍。

所有病例均出現口腔和(或)生殖器潰瘍。具體臨床癥狀出現頻率從高到低依次是口腔潰瘍11例(91.7%)、生殖器潰瘍和(或)肛周潰瘍9例(75.0%)、皮疹6例(50.0%)、發熱6例(50.0%)、消化系統癥狀(嘔吐、腹瀉、血便)4例(33.3%)、關節癥狀(指指間關節腫痛)1例(8.3%)。葡萄膜炎、動脈瘤、靜脈血栓、中樞神經系統受累等嚴重癥狀均未在報道前出現。母親有BD史患兒臨床癥狀均于新生兒期出現，無BD史患兒部分癥狀于隨訪期間出現。

有6例病例行HLA檢查，發現4例HLA-B陽性，2例HLA-B陰性；余病例未說明是否行HLA檢測。5例行針刺反應試驗，4例陽性(均有母親BD史)，1例陰性(無母親BD史)；1例未做該項試驗，余病例未說明是否行針刺反應試驗。見表2。

表2 新生兒BD病例的臨床癥狀和檢查結果

2.3 新生兒BD與母親BD史及預后特征的關系

4例無母親BD史的病例均進行了糖皮質激素治療，隨訪期間病情均有反復，其中1例隨訪5個月，余3例隨訪時間均大于2年。8例有母親BD史的病例中，有4例母親孕期處于疾病活動期，4例處于疾病控制期；有4例明確孕期用藥，2例未用藥，2例未提及孕期用藥情況。8例有母親BD史的患兒中共3例用藥干預，其中1例口服糖皮質激素治療5 d，隨訪半年無復發，另2例(1例母親孕期BD控制、1例母親孕期BD活動)糖皮質激素治療4～5個月后隨訪4年無復發；余5例未進行治療，均自愈。有母親BD史的患兒預后均較好，隨訪期間無疾病活動。見表3。

表3 新生兒BD患兒母親BD史及預后特征分布

2.4 新生兒BD病例診斷與現行分類標準的符合情況

12例病例中符合2013ICBD標準的病例最多(9例)，符合1990ISGBD標準的次之(7例)，符合2015PEDBD標準的最少(5例)。有5例3個分類標準均符合，2例僅符合2013 ICBD標準。4例母親無BD史的患兒，至少符合1個標準；母親有BD史的患兒中有3例不符合任一標準，結合母親病史，在排除其它可能病因后由臨床醫生經驗性診斷。見表4。

表4 新生兒BD病例診斷與現行分類標準的符合情況

3 討 論

BD系全身多系統性血管炎，起病表現形式多樣，各系統臨床癥狀可間隔數月、甚至數年逐步出現，初次就診時往往缺乏反復口腔潰瘍-生殖器潰瘍-葡萄膜炎典型BD三聯征。成人BD以口腔潰瘍為首發癥狀占82.1%，首發癥狀與第二癥狀出現可間隔數年，甚至30年或更久，通常見于口腔潰瘍首發患者，被以“復發性口腔潰瘍”在門診隨訪[17]。復旦大學附屬兒科醫院既往診斷的23例兒童BD中，首發癥狀為反復口腔潰瘍者占78.2%，且首發癥狀出現到確診平均間隔1.93年[18]。其中1例病情反復活動累及大血管致胸主動脈擴張和腹主動脈瘤，行胸主動脈支架植入和腹主動脈瘤填塞手術；1例累及肺動脈和顱內血管致肺動脈巨大動脈瘤行肺葉切除術，雙目視力不可逆損害。本研究發現新生兒BD病例較少，目前僅收集12例病例，首發癥狀較為單一，母親有BD史的患兒能夠很快被臨床診斷，而母親沒有BD史的患兒不易診斷。中國報道的新生兒BD患兒母親均無BD史，且中國報道的病例數位居第2。因此，總結新生兒BD的臨床特征具有十分重要的臨床價值。

本研究發現所有新生兒BD患兒早期均可出現反復口腔和(或)生殖器潰瘍，但口腔潰瘍出現頻率高于生殖器潰瘍，與既往其他年齡段研究[17- 18]一致。當新生兒出現口腔和(或)生殖器潰瘍應警惕，考慮BD可能，注意隨訪；當伴不明原因發熱、皮疹和消化系統癥狀(如嘔吐、腹瀉、血便)等，應警惕BD。本研究1號病例出生后第10天起出現反復生殖器潰瘍；10月齡起反復口腔潰瘍和肛周潰瘍；6歲起予潑尼松、羥氯喹口服后口腔、生殖器潰瘍發作頻次減少，但漸出現反復皮膚膿皰、毛囊炎，偶有指間關節腫痛癥狀；9歲停用糖皮質激素后上述癥狀反復；12歲出現反復嘔吐，加用沙利度胺、羥氯喹、白芍總苷治療，病情仍反復活動。因此，新生兒BD需注意長期隨訪，尤其是疾病反復發作的病例，需警惕病情進展累及重要臟器，從而影響生活質量。此外，對于新生兒起病同時合并口腔潰瘍和消化道癥狀(腹瀉、便血等)的病例，建議進行家系全外顯子(whole exome sequencing,WES)檢測，以明確是否為其他自身炎癥性疾病的早期胃腸道表現，如白介素10信號通路缺陷引起的嬰兒極早發炎癥性腸病[19]。

目前認為HLA-B5與BD相關，其主要的亞等位基因HLA-B51是BD最強的遺傳危險因素。BD患者HLA-B5、HLA-B51、HLA-B27陽性率分別為53.5%、47.9%和8.6%[20]。男性BD患者攜帶HLA-B51與生殖器潰瘍、眼部和皮膚表現的中高患病率以及胃腸道受累的低患病率相關[21]。其他HLA Ⅰ類等位基因如A26、B15、B27、B56是BD的獨立危險因素，而A03、B49是保護性的[22]。本研究病例中有6例行HLA Ⅰ類基因檢測，其中3例HLA-B5陽性。4例母親無BD史患兒，HLA基因檢測分別為B5陽性1例，B44、B5陽性1例，B51陰性2例。2例母親BD史HLA檢測患兒分別為B5陽性和B7陽性。程琳琳等[23]對歷年來BD相關自身抗體標志物的研究進展進行總結,發現抗釀酒酵母抗體診斷BD的靈敏度約為15%，特異度約為95%，而對腸道受累的BD患者靈敏度可高達40%以上；抗烯醇化酶抗體診斷BD的靈敏度為17.7%，特異度為97.9%，與疾病活動性以及黏膜皮膚和關節受累有關；抗心磷脂抗體與BD眼部受累有關；抗膜聯蛋白家族抗體與神經BD有關。本研究1號病例抗核抗體、鹽水可提取性核抗原(extractable nuclear antigen，ENA)抗體、抗磷脂抗體系列等自身抗體均陰性，其余病例亦未報道血液中檢測到陽性免疫抗體。

有研究[24]表明，BD家族性發病率為10%～50%。Lee等[25]對1999到2013年間12 592 676名美國孕婦進行回顧性分析，發現BD孕婦144名，僅占1.14/100 000。Orgul等[26]對26名BD婦女共66次妊娠進行回顧性分析，其中24.2%發生流產、3%宮內死亡、72.8%活產，但該研究未分析活產新生兒BD情況。本研究中12例病例中母親有BD史者8例，占全部病例的66.7%,高于既往報道[24],可能與此病較為罕見、病例數較少有關。本研究中母親有BD史的8例患兒中4例未用藥自愈，病程呈一過性；而另外4例僅使用短療程糖皮質激素控制病情，隨訪期間無疾病活動。母親無BD史的4例患兒藥物治療效果不佳，隨訪期間疾病反復活動。母親有BD史的患兒病程短、臨床預后好，而母親無BD史的患兒病情易遷延、反復，需臨床長期干預。該現象提示BD發病與家族史相關，有、無家族史的患兒BD發病機制可能存在差異，遺傳背景可能影響新生兒BD轉歸。母親可能通過胎盤將疾病相關抗體傳遞給胎兒引起新生兒短暫性BD，然而目前研究尚未發現與BD相關的特異性、靈敏性均高的抗體。另外，從目前國際通用的BD分類標準來看，新生兒BD2013ICBD符合率最高，但仍有一定比例的新生兒BD患兒需要結合家族史、排除其它可能病因后經臨床醫生經驗性診斷，而對于無家族史患兒診斷較困難，需長期隨訪。

綜上所述，新生兒反復口腔或生殖器潰瘍應警惕BD可能，新生兒BD患兒尤其是母親無BD史的患兒需長期隨訪，警惕病情進展而造成嚴重損害。新生兒BD遺傳特征、相關自身抗體及其靶抗原在發病機制、臨床診斷、疾病分型、預后評估中的潛在價值尚有待于全面深入的研究及大規模的臨床驗證。