中性粒細胞與淋巴細胞比值對急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI術后發生造影劑腎病的預測價值

周高亮，喬勇，馮俊

(1.合肥市第二人民醫院 心內科，安徽 合肥 230001； 2.東南大學附屬中大醫院 心內科，江蘇 南京 210009)

經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前廣泛開展的心肌再灌注治療的有效手段，造影劑腎病(contrasT-induced nephropathy，CIN)是PCI等侵入性心血管治療的嚴重并發癥之一。CIN是指排除其他原因所致腎臟功能損害，應用造影劑后48～72 h內血清肌酐 (creatinine，Cr)較基礎血清 Cr 升高≥44.2 μmol·L-1，或較基礎血清Cr值升高25%。有研究表明CIN發病率為5%～25%[1]，并可延長住院時間、增加死亡率、加重醫療負擔[2- 4]。CIN的發病機制尚不完全清楚，可能的機制包括炎癥、血管內皮功能障礙、自由基損傷以及氧化應激等[5]。此外，腎血流量減少、腎實質缺氧及造影劑對腎臟的直接毒性作用也可能是發生CIN的原因[6- 8]，其中炎癥和氧化應激在CIN發生發展中起重要作用[9]。然而目前對CIN尚無有效的防治措施，故早期、準確地識別高危人群，并予以積極干預是預防CIN、改善預后的關鍵。同時，使用術后血Cr值判斷腎功能具有滯后性，因此亟需探尋早期預測CIN的生物標志物。中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)作為一個炎癥標志物，能較為穩定地反映機體炎癥狀態，并可預測心血管疾病的不良結局。既往研究發現，入院時NLR升高是急性ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者短期和長期心源性事件發生率和死亡率的獨立預測因素[10]。目前較少研究探討NLR和CIN的相關性,特別是針對STEMI患者。因此，本研究旨在探討NLR與STEMI患者PCI術后發生CIN的相關性，以闡明炎癥標志物NLR是否可作為早期預測CIN的生物標志物，為進一步完善CIN危險分層、早期識別和預防CIN提供思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續入選2013年12月至2019年6月入住合肥市第二人民醫院經臨床確診為STEMI并行PCI術的病例。STEMI診斷標準: 均符合《2010年急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(中國)》[11]關于STEMI的診斷標準。入選標準：(1) 18≤年齡≤85歲；(2) 明確診斷為 STEMI并行PCI術。 排除標準：(1) 有 造影劑過敏史；(2) 需要腹膜、血液透析的終末期腎病及腎移植；(3) 有嚴重的心功能不全及心臟瓣膜病，血流動力學不穩定；(4) 有代謝性酸中毒、嚴重感染和外傷、惡性腫瘤、炎癥性疾病、自身免疫疾病；(5) 入院前2周內應用抗生素；(6) 入院前 2 周內行CT造影及其他應用造影劑的檢查；(7) 住院期間應用腎毒性藥物。

1.2 方法

1.2.1 分組 根據NLR水平，按照三分位法將患者分為3組：組1 132例(NLR≤3.51), 組2 132例(3.52≤NLR≤7.21), 組3 132例(NLR≥7.22)。

1.2.2 中性粒細胞、淋巴細胞及血Cr水平檢測 所有患者檢測術前及術后2～3 d的血Cr水平，采用簡化的腎臟病飲食改良(modification of diet in renal disease，MDRD)公式[12]計算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)。同時檢測術前中性粒細胞計數和淋巴細胞計數，計算NLR，并測定空腹血糖、血脂、白蛋白、尿酸等生化指標。

1.2.3 PCI PCI包括對梗死相關血管進行球囊擴張術和(或)支架置入術。由手術醫師根據介入操作規范進行介入手術，并記錄術中造影劑用量。所有患者術前均口服阿司匹林(300 mg)、氯吡格雷(300 mg)或替格瑞洛(180 mg)，術后長期口服阿司匹林(100 mg，1次·d-1) 、氯吡格雷(75 mg，1次·d-1)或替格瑞洛(90 mg，2次·d-1)。他汀類藥物、β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物及血管緊張素轉換酶抑制劑無禁忌情況下均常規使用。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 基線臨床資料

3組患者基線臨床資料見表1，血細胞分析、生化指標、冠脈造影及心臟彩超結果見表2。納入患者的平均年齡為(62.6±12.4)歲，男312例(78.8%)，合并吸煙史188例(47.5%)，合并高血壓248例(62.6%)，合并糖尿病100例(25.3%)，合并貧血51例(12.9%)，平均住院時間10.0 d。3組患者CIN發生率、白細胞計數、總膽紅素、甘油三酯水平差異有統計學意義(P<0.05)，其余指標3組間無明顯差異。396例患者中共發生CIN 67例，CIN總發生率為16.9%，且3組患者CIN發生率隨NLR水平的增高而升高，組1(11.4%)<組2(16.7%)<組3(22.7%)，3組間差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 3組患者基線臨床資料(n=132)

表2 3組患者生化指標、冠狀動脈造影及心臟彩超結果(n=132)

2.2 CIN的危險因素分析

單因素分析顯示，年齡、性別、糖尿病、貧血、NLR、總膽紅素、白蛋白、空腹血糖、eGFR是STEMI患者PCI術后發生CIN的危險因素(P<0.05)，見表3。多因素Logistic回歸分析(表4)顯示，在校正其他因素后，年齡、糖尿病、貧血、NLR是STEMI患者PCI術后發生CIN的獨立預測因子(P<0.05)；多因素Logistic回歸模型包括年齡、性別、糖尿病、貧血、NLR、總膽紅素、白蛋白、空腹血糖、eGFR、左室射血分數(P<0.10)。

表3 CIN影響因素的單因素分析

表4 CIN危險因素的多因素Logistic回歸分析

2.3 NLR預測CIN的敏感度和特異度

NLR對CIN預測價值的ROC曲線圖見圖1，NLR預測STEMI患者PCI術后CIN的曲線下面積(AUC)為 0.723 (P=0.037)，95%CI為0.632～0.814。當以NLR>9.11作為CIN的截斷值時，NLR預測CIN的敏感度和特異度分別為72.7%和80.5%。

3 討 論

CIN是指患者應用造影劑后引起的急性腎損傷[13]，是住院患者急性腎損傷的第3大病因[14]，可延長住院時間并與不良的臨床結局相關[15]。既往研究表明，CIN組患者住院期間心源性死亡率以及術后1年的心源性死亡率、心肌梗死發生率、心血管事件發生率均比非CIN組患者明顯升高[16]。目前，隨著PCI等介入診療技術的廣泛開展，造影劑的應用范圍越來越廣、劑量越來越大，造影劑腎病的發病率呈逐年升高趨勢[17]。PCI是急性心肌梗死患者血運重建的推薦治療策略，但因為血流動力學不穩定及預防措施不充分等原因，急性心肌梗死患者PCI術后CIN發生率較高[18]。高齡、慢性腎功能不全、糖尿病、充血性心力衰竭、血容量不足及造影劑用量被認為是CIN的主要危險因素[19]，可能的發病機制包括炎癥、血管內皮功能障礙、自由基損傷以及氧化應激等[5]。目前CIN的預防措施主要包括：應用N-乙酰半胱氨酸、他汀類藥物；停用非類固醇抗炎藥及雙胍類藥物；口服補液、碳酸氫鈉或生理鹽水水化；應用低滲或等滲造影劑及減少造影劑用量；嚴重腎功能不全患者應用造影劑后及時行血液濾過及透析[20- 21]。CIN的發病機制復雜，難以用單一機制解釋。同時術后Cr對于腎功能判斷具有滯后性，因此，有必要進一步研究早期腎功能惡化的生物學指標，為早期預防及治療提供依據。

圖1 ROC曲線圖評價NLR對CIN的預測價值

本研究結果顯示，STEMI患者PCI術后CIN發生率隨NLR水平的增高而增高(P<0.05)。多因素Logistic回歸顯示，在校正其他因素后，年齡、糖尿病、貧血、NLR是STEMI患者PCI術后發生CIN的獨立預測因子(P<0.05)，糖尿病、貧血為STEMI患者PCI術后發生CIN的強預測因子。同時，ROC曲線分析顯示，NLR預測STEMI患者PCI術后發生CIN的AUC為0.723，以NLR>9.11作為CIN診斷的截斷值時，NLR預測CIN的敏感度和特異度分別為72.7%、80.5%。本研究提示NLR對STEMI患者PCI術后發生CIN具有較高預測價值，且NLR值較高提示患者發生CIN的風險較高。既往研究表明，白細胞計數及其亞型分類是冠心病的重要標志物，其中中性粒細胞數與心血管事件發病率及病死率呈正相關，而淋巴細胞數與其發病率和病死率呈負相關[22]。NLR綜合了以上兩種血常規指標，作為一種新型的炎癥標志物，可間接反映炎癥激活因子和炎癥調節因子的平衡狀態，并能較為穩定地反映機體炎癥狀態。既往研究表明，中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutropil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、腎損傷分子1(Kidney injury molecule 1，KIM-1)及降鈣素原(procalcitonin，PCT)也是較好的預測CIN的標志物[23- 24]，但檢測價格較為昂貴。而NLR同時具有結果易獲取、非侵入性等優點，且對于CIN的發生具有較高的預測價值。既往研究提示在接受PCI治療的穩定性冠心病患者和非ST段抬高型急性冠脈綜合征(non ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)患者中，NLR升高與CIN風險獨立相關[25- 26]。但在STEMI患者中尚未明確NLR與CIN的相關性。本研究結果表明，NLR是STEMI患者PCI術后發生CIN的獨立預測因子。因此，應用NLR作為早期識別CIN的生物標志物，對患者進行早期危險分層、早期干預具有較大指導意義。

本研究的局限性在于，暫未對患者的長期腎功能變化及心血管事件進行隨訪。因此，有待更大樣本量、更多NLR亞組、更長隨訪時間、多中心的臨床試驗進一步確定NLR預測CIN的截點，為完善CIN危險分層、早期識別和預防CIN提供思路，改善患者的預后。