茶多酚心腦功能保護作用的研究進展

葛華 吳峰 杜鵬 詹皓

茶多酚(tea polyphenol)是茶葉中多酚類物質的總稱，其含量占茶葉干重的30%左右。茶多酚的化學成分主要包括黃烷醇類、花色苷類、黃酮類、黃酮醇類和酚酸類等，其中以黃烷醇類物質(兒茶素)最為重要。研究表明，茶多酚是茶葉中具有保健功效和藥理活性的物質基礎[1-2]。基于心血管及神經系統在維持機體功能中的重要作用，本文擬對近年來國內外有關茶多酚的心腦功能保護作用的研究進展進行綜述，旨在為同類研究工作提供參考借鑒。

1 茶多酚對心血管功能的保護作用

1.1 對心肌缺血再灌注損傷的保護作用 利用大鼠離體心肌缺血再灌注損傷模型，劉峰杰等[3-4]觀察到茶多酚具有明顯的心功能保護作用。于結扎冠脈前靜脈注射茶多酚可明顯縮小心肌梗死面積、降低血清乳酸脫氫酶水平、提高血清NO含量，其作用機制與提高心肌組織熱休克蛋白(HSP70)的表達有關。Dong等[5]報道，茶多酚對大鼠離體心臟缺血再灌注損傷的保護作用可能與其改善心肌能量代謝、抑制心肌細胞鈣內流有關。還有研究表明，茶多酚對小鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用可能通過減輕炎性細胞因子的聚集與浸潤以及抗氧化作用介導[6]。此外，Xuan等[7]的研究顯示，茶多酚的主要單體成分表沒食子兒茶素沒食子酸酯[(-)epigallocatechin gallate，EGCG]對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用與PI3K/Akt信號通路介導的抑制細胞凋亡和恢復細胞自噬通量(autophagic flux)等機制有關。

1.2 抗動脈粥樣硬化作用 流行病學調查顯示，茶多酚對動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)具有一定的防治作用。一項薈萃分析的結果表明，不同綠茶消費量與人群心肌梗死發生率以及LDL水平等呈顯著相關性，即增加茶多酚攝入對上述病情更為有利[8]。大量實驗研究揭示茶多酚抗AS的主要機制與調血脂、抵抗LDL氧化修飾、抗炎、保護血管內皮等作用有關[9]。時曉鑫等[10]報道，茶多酚可劑量相關地保護過氧化氫誘發的體外培養大鼠胸主動脈內皮細胞損傷，提高細胞SOD水平和NO含量、抑制MDA生成。郭琳娜等[11]從細胞水平觀察到茶多酚EGCG可通過激活SREBP2/LDLR通路促進LDL的攝取。李春穎等[12-13]報道，茶多酚對大鼠AS模型具有防護作用。與模型組比較，茶多酚組的胸主動脈血管環舒張功能明顯升高、主動脈弓內膜/中膜厚度比明顯降低、動脈壁病變明顯減輕。其機制與其降血脂、抗氧化，增強NOS活性、調節NO代謝和保護內皮細胞有關。此外，茶多酚對高蛋氨酸飲食誘發的大鼠AS模型亦有明顯保護作用[14]。

1.3 降血壓、抑制心肌肥厚及心功能保護作用研究表明，茶多酚對自發性高血壓大鼠具有降壓作用，其機制可能與升高抗氧化物酶活力、降低氧化應激水平有關[15]。以家兔為對象，胡曉鳳等[16]觀察到，靜脈注射茶多酚具有一定的降壓作用，且呈劑量相關性。有關臨床研究結果顯示，茶多酚對降壓有輔助療效，其機制與提高機體抗氧化能力，下調血漿比黏度、全血比黏度及血漿纖維蛋白原水平等有關[15]。黃琛等[17]報道，茶多酚可改善慢性缺氧誘導的大鼠肺動脈高壓，使平均肺動脈血壓水平和右心室肥厚指數明顯降低、肺小動脈管壁增厚程度明顯減輕，其機制可能與降低肺組織X相關凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein)表達，促進肺動脈平滑肌細胞凋亡有關。左心室肥厚是指心臟負荷過大或血液動力學變化及神經體液因素、內分泌代謝異常等所致心臟解剖結構及組織學的適應性變化，是多種心血管并發癥的獨立危險因素。采用高脂-高鹽-果糖致大鼠左心室肥厚模型，王安琴等[18]觀察到連續灌胃給予茶多酚具有抑制該模型大鼠心肌肥大和心肌損傷的作用。

隨著血液透析技術進步，特別是靜脈鐵及重組促紅素的應用，使維持性透析患者的生存期越來越長；但同時也導致患者微炎癥及鐵負荷過載，產生心血管并發癥甚至危及生命。茶多酚的羥基和沒食子酸酯結構是天然的重金屬如鐵離子的螯合劑；同時可抑制核轉錄因子NF-κB活性，減輕體內炎癥反應。因此，茶多酚對維持性透析患者的心血管功能具有保護作用。劉學義等[19-20]報道，老年維持性血液透析患者在常規治療基礎上加服茶多酚治療3 個月，經超聲波檢測顯示患者的心功能指標明顯改善，血清氧化應激、炎性反應及鐵過載狀態均明顯降低。

1.4 抑制血栓形成 血栓的形成是一個多因素介導的過程，細胞膜脂質中磷脂與膽固醇的增加抑制了紅細胞的變形能力，繼而嚴重干擾微循環灌注，而且兩者相互影響，加劇血液黏度介導毛細血管內血流淤滯，增加紅細胞聚集，促進血栓形成。茶多酚具有一定的抗血栓作用。通過建立大鼠高脂血癥模型，沈新南等[21]觀察到茶多酚可明顯降低血清TC和TG含量、提高HDL-C含量，體外血栓指標較模型組有明顯改善，可能與其提高紅細胞變形能力和降低血漿纖維蛋白原等作用有關。Cao等[22]報道，EGCG可抑制內皮細胞中纖溶酶原激活物抑制劑-1的活性，提示茶多酚可保護血管內皮細胞，抑制血栓形成。

1.5 對化學生物因素導致心肌損傷的防護作用Nacerai等[23]報道，口服綠茶多酚對皮下注射尼古丁誘發的大鼠心肌損傷具有明顯保護作用。在離體培養的心肌細胞體系中，EGCG對尼古丁的毒性作用具有明顯抑制效應。其機制與降低氧化應激和內質網應激損傷以及抑制細胞凋亡等有關。He等[24]觀察到，EGCG對柯薩奇病毒B3(coxsackievirus B3，CVB3)誘發的心肌炎具有明顯保護作用，其機制與抑制CVB3病毒復制增殖、下調心肌細胞感染CVB3病毒的腺病毒受體(adenovirus receptor)表達有關，但對炎性因子的表達無明顯影響。由于病毒性心肌炎目前尚無特異的治療方法，少數患者預后不良，上述研究為病毒性心肌炎提供了新的防治策略。

2 茶多酚對腦功能的保護作用

2.1 對腦缺血/再灌注損傷的保護作用 利用大鼠大腦中動脈結扎的腦缺血模型，Zhang等[25]觀察到茶多酚對缺血區血腦屏通透性增加具有明顯抑制效應，其機制可能與降低血管小窩蛋白-1(caveolin-1)和磷酸化的細胞外信號調節蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)表達有關。Liu等[26]的研究表明，茶多酚通過調節緊密聯結和蛋白激酶α(protein kinase Cα，PKCα)信號通路對腦缺血早期血腦屏障損傷產生保護作用。Lee等[27]報道，在夾閉沙鼠雙側頸總動脈后即刻給予EGCG(10、25、50 mg/kg，ip)，中高劑量EGCG可劑量依賴性地降低海馬神經元損傷。Wu等[28]的研究表明，茶多酚、EGCG對腦缺血模型大鼠的學習記憶功能具有明顯保護作用，其機制與降低氧化應激和抑制炎性反應有關。通過建立大鼠腦缺血再灌注損傷模型，Lv等[29]觀察了不同劑量(25、50、100、150、200 mg/kg，ip) 茶多酚保護作用的量效關系。綜合抗氧化、抗細胞凋亡、行為能力等指標評估，200 mg/kg為最佳劑量。Xue等[30]報道，茶多酚可明顯改善腦缺血再灌注大鼠的空間認知和記憶能力，并顯著抑制海馬CA1區的細胞凋亡。上述研究表明，茶多酚、EGCG對腦缺血/再灌注損傷具有明顯保護作用。

2.2 對心肺復蘇術后腦損傷及創傷性腦損傷的保護作用 臨床上心肺復蘇(cardiopulmonary resuscitation，CPR)后患者往往因腦缺血再灌注損傷影響后期生存質量。研究表明[31]，CPR后大量生成的活性氧是造成腦缺血再灌注細胞損傷的主要啟動因子，同時也是誘導C-jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase，JNK)信號通路激活的應激因素。因此，抗氧化藥物的應用對提高CPR療效具有臨床意義。采用經食道交流電刺激建立大鼠心室顫動模型，陳曉揚等[32]觀察到茶多酚可明顯延長室顫大鼠復蘇后的生存時間，其機制與提高腦組織抗氧化能力有關，并可能涉及JNK信號通路。徐華[33]報道，茶多酚能增強心臟驟停/心肺復蘇模型大鼠腦組織SOD的表達并降低細胞凋亡的發生。

采用可控性皮層打擊器建立大鼠顱腦損傷模型，朱振丹等[34]觀察到，茶多酚可明顯降低神經功能缺損評分和腦組織含水量，其作用機制可能與降低水腫相關蛋白aquaporin-4(AQP4)和基質金屬蛋 白 酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)的 表達、保護血腦屏障功能等有關。利用小鼠卒中后抑郁模型，Di Lorenzo等[35]觀察到綠茶提取物、綠茶提取物與GABA復合物具有明顯的抗抑郁作用，并顯著提高腦組織抗氧化能力。提示茶多酚對卒中后的精神行為損傷具有一定的防護效果。

2.3 神經退行性病變的防護作用 阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)為神經退行性疾病中發病率最高的病種，其發生受多種因素影響，如異常蛋白積累、氧化應激、膽堿能神經元功能缺失、興奮性神經毒性、炎癥、細胞信號通路異常等。多項研究表明，茶多酚及其組分具有抑制異常蛋白積聚、抗氧化損傷、調節信號通路和神經遞質代謝等作用，對AD具有一定的防治作用[36]。Cascella等[37]綜述了EGCG在體外和臨床前體內實驗對AD防治作用的研究概況，指出鑒于目前AD病因不清和尚無特異治療藥物的現狀，具有抗氧化和抗炎等藥理作用的茶多酚、EGCG在AD防治中的作用值得進一步研究。有研究表明，給早衰小鼠連續飲用6個月含0.05%和0.1%的綠茶兒茶素溶液，可預防空間學習能力和記憶力衰退，使海馬組織異常蛋白表達下降，腦萎縮和DNA氧化損傷均有所改善[38]。血管性癡呆(vascular dementia，VD)是一種因各種原因導致腦缺血缺氧引發的具有智力缺陷表現的腦功能疾病，是僅次于AD的第二大癡呆性疾病，如果早期治療可以逆轉。李宇鵬等[39]報道，茶多酚能夠改善VD模型大鼠的學習記憶功能，其機制可能與保護海馬神經元、調節膽堿能神經功能、減少Aβ1-42表達等有關。

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是第二大神經系統退行性疾病，其病因涉及中腦黑質多巴胺能神經元的損傷和調亡。茶多酚通過抗氧化、鐵螯合、抑制α- 突觸核蛋白聚集和調節細胞內信號通路等機制發揮神經保護作用，因而對PD具有一定的防治作用。研究表明，在嚙齒類動物PD模型中，茶多酚可減輕神經毒素所致的多巴胺能神經元損傷[40]。利用PD猴模型，陳宏偉等[40]在靈長類動物證實茶多酚能有效減少多巴胺能神經元的損傷并改善其運動機能。初步臨床研究顯示，茶多酚可有效緩解PD患者早期的臨床癥狀，顯示了良好的臨床應用前景[41]。此外，Reznichenko等[42]觀察到低劑量雷沙吉蘭與EGCG聯合用藥治療PD模型小鼠具有明顯的協同效應。Kang等[43]報道，由于EGCG具有抑制左旋多巴甲基化、抗氧化應激以及對神經退行性變的保護作用，可進一步提高服用左旋多巴和卡比多巴治療的PD病患者的臨床療效。

2.4 降低某些藥物的神經毒副作用 臨床上長期應用抗精神病藥物可引起患者體質量增加，從而干擾治療的依從性，并引發多種心腦血管病癥。張寶紅等[44]報道，茶多酚對奧氮平誘導的肥胖大鼠具有抑制飲食量和飲水量、增加活動、降低體質量的作用，其機制與調節下丘腦單胺類神經遞質代謝有關。鐘滿群等[45]亦觀察到茶多酚對奧氮平誘導的肥胖模型大鼠具有減肥作用，其機制與增強脂聯素的調節作用和提高機體抗氧化能力有關。近年來，抗精神病藥物對血液系統的影響備受關注，其中白細胞減少屬于嚴重的藥物不良反應，尤為重視。蒲玉春等[46]將符合入組的74例抗精神病藥物致白細胞減少癥的患者隨機分為兩組，分別服用茶多酚和利可君片。連續8周的治療結果顯示茶多酚有效、安全。此外，七氟醚為兒科的吸入性麻醉藥，但對發育期腦組織具有一定的毒性作用。Ding等[47]報道，EGCG通過激活CREB/BD-NF/TrkB-PI3K/Akt信號通路，對七氟醚誘導的新生小鼠腦神經元凋亡具有明顯抑制作用，提示其具有臨床應用價值。

由上可見，茶多酚對多種心腦功能損傷模型及某些臨床病癥均有一定的防治作用。茶多酚為我國傳統飲品茶葉的有效成分，相關的保健食品與藥品亦已面市，其營養保健及臨床應用值得進一步深入研究。