清肝健脾法治療脾虛痰瘀互結型非酒精性脂肪性肝炎40例臨床觀察※

林雪梅,陳 珊,唐玉琴,楊將領

(浙江省寧波市北侖區中醫院,浙江 寧波315800)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver desease,NAFLD)指除外飲酒和其他明確的肝損害因素所致的,以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要特征的臨床病理綜合征,疾病譜包括非酒精性單純性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)、肝硬化和肝細胞癌[1]。NAFLD主要特征為過量的脂肪在肝臟內聚集,并且出現胰島素抵抗現象[2]。目前,我國NAFLD的發病率已超過病毒性肝炎及酒精性肝病,成為常見的慢性肝病之一,且低齡化趨勢明顯。相關報道顯示,NAFLD患病率呈上升趨勢,其中肥胖人群的發生率已高達90%[3]。本研究應用清肝健脾法治療脾虛痰瘀互結型NASH 40例,療效顯著,現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年10月至2019年6月寧波市北侖區中醫院收治的80例脾虛痰瘀互結型NASH患者,按照隨機數字表法分為對照組和觀察組,每組40例。對照組男35例,女5例;平均年齡(41.00±13.16)歲;肝脾CT比值脂肪肝分度:重度16例,中度24例,輕度0例。觀察組男30例,女10例;平均年齡(41.30±12.10)歲;肝脾CT比值脂肪肝分度:重度10例,中度30例,輕度0例。兩組患者一般資料比較,差異均無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準 ①西醫診斷標準:參照中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組2010年修訂的《中國非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》的診斷標準[4]。②中醫辨證標準:參照《中藥新藥臨床研究指導原則》診斷標準[5]。主癥:倦怠乏力;次癥:右脅下悶脹或疼痛,腹脹,口黏膩,多痰,納差,便溏;舌脈:舌質淡紅或有瘀斑,苔膩,脈弦滑或細濡。具備主癥和次癥1項及以上,或具備次癥4項及以上,并結合舌脈,即可診斷為脾虛痰瘀互結型。

1.3 納入標準 符合上述中西醫診斷標準;年齡18～65周歲;簽署知情同意書。

1.4 排除標準 近3個月參加過其他臨床試驗者;合并心、腎等其他器官嚴重器質性病變者;對本研究用藥成分過敏者;依從性差及無條件隨訪者。

2 治療方法

2.1 對照組 給予多烯磷脂酰膽堿膠囊治療。多烯磷脂酰膽堿膠囊 (易善復,賽諾菲北京制藥有限公司,國藥準字H20059010,228 mg/粒)口服,每次2粒,每日3次。連續治療6個月。

2.2 觀察組 給予清肝健脾法基本方治療。藥方組成:茯苓12 g,蒼術9 g,白術12 g,陳皮6 g,清半夏9 g,生山楂9 g,丹參15 g,片姜黃6 g,桑椹9 g,玉米須20 g,垂盆草30 g,冬瓜皮30 g,荷葉10 g,虎杖15 g。水煎煮,分早晚2次服,每次200 m L。連續治療6個月。

3 療效觀察

3.1 觀察指標 分別于治療前及治療3、6個月后比較。①中醫證候積分:參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5],中醫證候包括倦怠乏力、右脅悶脹或疼痛、腹脹、痰多、口黏膩、納差、便溏,按無、輕、中、重分別計為0、2、4、6分。②實驗室指標:包括肝功能[谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)]、血脂[血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、血尿酸(UA)、空腹胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、體質量指數(BMI)、游離脂肪酸(FFA)、脂聯素水平(ADP)、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-α)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等。其中,HOMA-IR＝ln[FBG(mmol/L)×FINS(pmol/L)/22.5](FBG:空腹血糖;FINS:空腹胰島素);BMI＝體質量(kg)/身高(cm2)。③影像學指標:包括腹部B超、肝脾CT比值、受控衰減參數(CAP)值,其中B超檢查脂肪肝輕重程度,參照《現代腹部超聲診斷學》分為輕、中、重,CAP值由瞬時彈性成像分析(Fibro Scan)測定[6]。

3.2 療效評定標準 參照中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的非酒精性脂肪性肝病診療標準[4]及《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]制定。臨床治愈:臨床癥狀、體征消失,肝功能、血脂、FPG、UA、FINS、FFA、TNF-α、ADP、PPAR-α恢復正常,肝脾CT比值＞1,CAP值正常,中醫證候積分減少率≥95%;顯效:臨床癥狀、體征明顯改善,肝功能、血脂、FPG、UA、FINS、FFA、TNF-α、ADP、PPAR-α恢復正常或各項指標下降＞50%,肝脾CT比值下降2個等級(重度→輕度),B超診斷下降2個等級(重度→輕度),CAP值下降2個等級(重度→輕度),70%≤中醫證候積分減少率＜95%;有效:臨床癥狀、體征改善,肝功能、血脂、FPG、UA、FINS、FFA、TNF-α、ADP、PPAR-α未恢復正常但各項指標下降20%～50%,肝脾CT比值下降1個等級(重度→中度或中度→輕度),B超診斷下降1個等級(重度→中度或中度→輕度),CAP值下降1個等級(重度→中度或中度→輕度),30%≤中醫證候積分減少率＜70%;無效:臨床癥狀、體征無改善或加重,肝脾CT比值、B超診斷CAP值無變化甚至呈加重趨勢,肝功能、血脂、FPG、UA、FINS、FFA、TNF-α、ADP、PPAR-α無改善或加重,中醫證候積分減少率＜30%。總有效率＝(臨床治愈例數＋顯效例數＋有效例數)/總例數×100%。

3.3 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件分析數據。計量資料符合正態分布,以均數±標準差(±s)表示,兩組組間比較采用獨立樣本t檢驗,組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗;不符合正態分布,采用秩和檢驗。計數資料以例(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

3.4 結果

(1)中醫證候積分比較 治療前,兩組患者倦怠乏力、右脅悶脹或疼痛、腹脹、痰多、口黏膩、納差、便溏積分比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療3、6個月后,兩組患者上述中醫證候積分均低于治療前(P＜0.01)。治療3個月后,觀察組上述中醫證候積分均低于對照組(P＜0.05);治療6個月后,觀察組倦怠乏力、右脅悶脹或疼痛、腹脹、口黏膩、便溏積分均低于對照組(P＜0.01或P＜0.05)。見表1。

表1 兩組脾虛痰瘀互結型非酒精性脂肪性肝病患者治療不同時期中醫證候積分比較(分,±s)

表1 兩組脾虛痰瘀互結型非酒精性脂肪性肝病患者治療不同時期中醫證候積分比較(分,±s)

注:與本組治療前比較,△△P＜0.01;與對照組同期比較,▲P＜0.05,▲▲P＜0.01。

組別 例數 時間 倦怠乏力積分 右脅悶脹或疼痛積分 腹脹積分 痰多積分 口黏膩積分 納差積分 便溏積分觀察組 40 治療前 2.50±0.88 2.40±0.81 3.40±1.58 2.10±0.44 3.60±1.35 2.30±0.72 2.30±0.72治療3個月 1.10±1.10△△▲ 1.00±1.01△△▲ 1.90±1.43△△▲ 0.90±1.01△△▲ 1.90±1.54△△▲ 1.10±1.01△△▲ 0.80±1.00△△▲治療6個月 0.30±0.85△△▲▲ 0.40±0.81△△▲▲ 0.60±1.05△△▲▲ 0.30±0.72△△ 0.80±1.34△△▲ 0.40±0.85△△ 0.40±0.81△△▲對照組 40 治療前 2.60±0.93 2.50±0.88 3.20±1.61 2.00±0.32 3.50±1.40 2.20±0.67 2.10±0.53治療3個月 1.80±1.59△△ 1.60±1.27△△ 2.70±1.32△△ 1.30±0.95△△ 2.70±1.24△△ 1.60±1.03△△ 1.30±1.05△△治療6個月 1.30±1.14△△ 1.10±1.19△△ 1.80±1.74△△ 0.60±0.93△△ 1.60±1.58△△ 0.70±1.08△△ 0.80±1.10△△

(2)BMI、HOMA-IR比較 治療前,兩組患者BMI、HOMA-IR比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療3、6個月后,兩組患者BMI、HOMA-IR均低于治療前(P＜0.01)。治療3個月后,兩組患者BMI、HOMA-IR比較,差異均無統計學意義(P＞0.05);治療6個月后,兩組患者BMI比較,差異無統計學意義(P＞0.05);觀察組HOMA-IR低于對照組(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組脾虛痰瘀互結型非酒精性脂肪性肝病患者治療不同時期體質量指數、空腹胰島素抵抗指數比較(±s)

表2 兩組脾虛痰瘀互結型非酒精性脂肪性肝病患者治療不同時期體質量指數、空腹胰島素抵抗指數比較(±s)

注:與本組治療前比較,△△P＜0.01;與對照組同期比較,▲P＜0.05。

組別 例數 時間 BMI(kg/m2) HOMA-IR觀察組 40 治療前 26.86±2.98 40.24±22.38治療3個月 24.57±2.47△△ 30.86±14.55△△治療6個月 22.97±2.47△△ 24.74±12.68△△▲對照組 40 治療前 26.98±2.47 42.60±24.04治療3個月 24.59±2.98△△ 35.72±21.17△△治療6個月 22.17±2.98△△ 30.83±13.67△△

(3)肝功能比較 治療前,兩組患者ALT、AST、ALP、GGT、TBIL比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療3個月后,觀察組ALT、AST、ALP、GGT、TBIL均低于治療前(P＜0.01),對照組ALT、AST、ALP、GGT均低于治療前(P＜0.01),觀察組ALT、AST、GGT水平均低于對照組(P＜0.05)。治療6個月后,兩組患者上述指標均低于治療前(P＜0.01或P＜0.05),觀察組AST、ALP、GGT水平均低于對照組(P＜0.05)。見表3。

(4)血脂、血尿酸水平比較 治療前,兩組患者TC、TG、HDL-C、LDL-C、UA水平比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療3個月后,觀察組TC、TG、LDL-C、UA水平均低于治療前(P＜0.01),HDL-C水平高于治療前(P＜0.01),對照組TC、TG、LDL-C水平均低于治療前(P＜0.01),HDL-C水平高于治療前(P＜0.05);觀察組TC、TG水平均低于對照組(P＜0.05)。治療6個月后,兩組患者TC、TG、LDL-C、UA水平均低于治療前(P＜0.01),HDL-C水平高于治療前(P＜0.01);觀察組TG、TC水平均低于對照組(P＜0.01或P＜0.05),HDL-C水平高于對照組(P＜0.01)。見表4。

(5)ADP、PPAR-α、TNF-α、FFA水平比較 治療前,兩組患者ADP、PPAR-α、TNF-α、FFA水平比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療3個月后,兩組患者ADP、PPAR-α水平均高于治療前(P＜0.01),TNF-α、FFA水平均低于治療前(P＜0.01),觀察組FFA水平均低于對照組(P＜0.01)。治療6個月后,兩組患者ADP、PPAR-α水平均高于治療前(P＜0.01),TNF-α、FFA水平均低于治療前(P＜0.01);觀察組ADP水平高于對照組(P＜0.01),FFA、TNF-α水平低于對照組(P＜0.01或P＜0.05)。見表5。

表3 兩組脾虛痰瘀互結型非酒精性脂肪性肝病患者治療不同時期肝功能比較(±s)

表3 兩組脾虛痰瘀互結型非酒精性脂肪性肝病患者治療不同時期肝功能比較(±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05,△△P＜0.01;與對照組同期比較,▲P＜0.05。

組別 例數 時間 ALT(U/L) AST(IU/L) ALP(IU/L) GGT(U/L) TBIL(μmol/L)觀察組 40 治療前 77.30±27.51 51.82±20.14 91.92±22.30 57.45±22.85 15.57±4.30治療3個月 35.72±14.29△△▲ 32.70±9.56△△▲ 81.60±17.69△△ 44.75±17.89△△▲ 13.71±4.31△△治療6個月 32.57±11.24△△ 28.80±6.94△△▲ 73.77±16.16△△▲ 39.82±12.81△△▲ 13.02±3.75△△對照組 40 治療前 78.40±34.70 51.55±22.01 93.07±26.06 78.15±55.92 15.99±4.40治療3個月 43.60±17.79△△ 39.15±17.65△△ 87.62±26.80△△ 64.30±45.30△△ 14.83±4.88治療6個月 39.90±22.33△△ 35.77±20.17△△ 84.77±26.69△△ 54.55±42.01△△ 14.58±4.52△

表4 兩組脾虛痰瘀互結型非酒精性脂肪性肝病患者治療不同時期血脂、血尿酸比較(±s)

表4 兩組脾虛痰瘀互結型非酒精性脂肪性肝病患者治療不同時期血脂、血尿酸比較(±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05,△△P＜0.01;與對照組同期比較,▲P＜0.05,▲▲P＜0.01。

組別 例數 時間 TC(mmol/L) TG(mmol/L) HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L) UA(μmol/L)觀察組 40 治療前 6.39±0.99 2.51±0.80 0.87±0.27 3.63±0.64 422.0±91.03治療3個月 5.55±0.77△△▲ 1.83±0.57△△▲ 1.03±0.29△△ 3.08±0.47△△ 390.00±81.49△△治療6個月 5.07±0.56△△▲ 1.52±0.29△△▲▲ 1.53±0.40△△▲▲ 2.92±0.20△△ 359.10±63.71△△對照組 40 治療前 6.61±1.09 2.89±1.48 0.84±0.28 3.57±0.89 415.80±75.31治療3個月 5.96±0.79△△ 2.30±1.04△△ 0.94±0.34△ 3.22±0.63△△ 397.90±74.83治療6個月 6.16±0.79△△ 2.07±1.19△△ 1.08±0.39△△ 3.11±0.66△△ 371.60±68.73△△

表5 兩組脾虛痰瘀互結型非酒精性脂肪性肝病患者治療不同時期脂聯素、過氧化物酶體增殖物激活受體、腫瘤壞死因子-α、游離脂肪酸水平比較(±s)

表5 兩組脾虛痰瘀互結型非酒精性脂肪性肝病患者治療不同時期脂聯素、過氧化物酶體增殖物激活受體、腫瘤壞死因子-α、游離脂肪酸水平比較(±s)

注:與本組治療前比較,△△P＜0.01;與對照組同期比較,▲P＜0.05,▲▲P＜0.01。

組別 例數 時間 ADP(μg/m L) PPAR-α(pg/mL) TNF-α(pg/mL) FFA(mmol/L)觀察組 40 治療前 6.94±1.78 102.00±29.62 20.00±11.77 1.02±0.35治療3個月 9.26±2.01△△ 127.70±31.07△△ 13.13±7.85△△ 0.52±0.19△△▲▲治療6個月 14.88±3.47△△▲▲ 165.30±71.32△△ 7.92±4.99△△▲ 0.32±0.14△△▲▲對照組 40 治療前 6.98±3.33 108.80±45.23 19.06±10.03 1.08±0.63治療3個月 8.64±4.64△△ 123.20±63.50△△ 15.72±8.85△△ 0.61±0.06△△治療6個月 12.07±5.54△△ 159.00±103.30△△ 10.73±7.32△△ 0.50±0.09△△

(6)肝脾CT比值、CAP值比較 治療前,兩組患者肝脾CT比值、CAP值比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療3、6個月后,兩組患者肝脾CT比值均高于治療前(P＜0.01),CAP值均低于治療前(P＜0.01),且觀察組肝脾CT比值高于對照組(P＜0.01),CAP值低于對照組(P＜0.01)。見表6。

表6 兩組脾虛痰瘀互結型非酒精性脂肪性肝病患者治療不同時期肝脾CT比值、受控衰減參數值比較(±s)

表6 兩組脾虛痰瘀互結型非酒精性脂肪性肝病患者治療不同時期肝脾CT比值、受控衰減參數值比較(±s)

注:與本組治療前比較,△△P＜0.01;與對照組同期比較,▲▲P＜0.01。

組別 例數 時間 肝脾CT比值 CAP值(dB/m)觀察組 40 治療前 0.56±0.12 295.60±32.97治療3個月 0.77±0.14△△▲▲ 265.00±14.05△△▲▲治療6個月 0.95±0.12△△▲▲ 246.80±8.08△△▲▲對照組 40 治療前 0.54±0.15 307.90±41.42治療3個月 0.64±0.15△△ 281.40±30.20△△治療6個月 0.81±0.13△△ 254.90±17.55△△

(7)脂肪肝程度比較 治療前,兩組患者脂肪肝程度比較,差異無統計學意義(P＞0.05);治療3、6個月后,兩組比較,差異均有統計學意義(P＜0.01或P＜0.05)。見表7。

表7 兩組脾虛痰瘀互結型非酒精性脂肪性肝病患者治療不同時期脂肪肝程度比較(例)

(8)臨床療效比較 觀察組總有效率為87.5%,高于對照組的75.0%,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表8。

表8 兩組脾虛痰瘀互結型非酒精性脂肪性肝病患者臨床療效比較

4 討論

NASH患病率逐年上升,據統計,NASH已影響全球近四分之一的人口[7]。隨著NAFLD成為常見的慢性肝病,與此病相關的代謝、心血管和腫瘤相關疾病負擔也非常嚴重,為更好地推動該類疾病相關的臨床研究和藥物治療需求,2020年2月國際脂肪肝命名小組達成了以“代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)”取代現有命名“非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)”的國際共識。本研究選擇病例期間,此共識尚未發布,且目前暫無相關指南,故本研究繼續采用“非酒精性脂肪性肝病”診斷病名。

該病屬于中醫“積證”“脅痛”“痞滿”等范疇,以倦怠乏力、右脅悶脹或疼痛、腹脹為主要癥狀。《諸病源候論》載:“積聚痼結者,是五臟六腑之氣已積聚于內,重因飲食不節,寒溫不調,邪氣重沓,牢痼盤結者也。”本研究認為該病病機為肝失疏泄、脾虛失運,使肝血瘀滯、脾虛濕盛,導致痰瘀互結于內,故痰、瘀、濕為病理關鍵,以清肝健脾為治法。肝失疏泄治以清肝,一則可清肝經之熱;二則使肝氣條達,氣血運行通暢;三則避免一味伐肝,肝藏血,若伐肝太過,易致血虛,使血瘀加重。脾虛失運治以健脾,一則健脾化濕祛痰,二則若脾氣虛則不能升載肝氣,故健脾亦可助肝復其條達。本研究所用方藥為祝峻峰教授基于清肝健脾治法的經驗方,方中茯苓為君藥,滲濕,健脾和胃。白術、陳皮、清半夏、生山楂、蒼術、垂盆草為臣藥,清肝健脾;其中,白術燥濕,健脾益氣;陳皮、清半夏、蒼術健脾,燥濕化痰;生山楂消食化瘀;垂盆草清肝經濕熱。虎杖、玉米須、冬瓜皮、丹參、片姜黃、桑椹為佐藥,其中玉米須、冬瓜皮清熱利濕;虎杖利濕退黃,散瘀止痛;丹參活血祛瘀,止痛;片姜黃破血行氣,通經止痛;桑椹滋陰,補益肝腎,通氣血。《類經·藏象類》云:“肝腎為子母,其氣相通也。”此謂肝腎同源,故用桑椹一則使肝之補益源源不斷;二則避免純補肝,致補益過多,肝生偏亢而傷脾;三則通氣血,使補而不滯。荷葉為使藥,升發清陽,調和諸藥,使調補而不瘀滯。現代藥理學研究發現,茯苓多糖具有降血糖和抗脂質過氧化作用[8]。蒼術具有保肝作用[9]。白術具有免疫調節作用,可抗氧化,改善氧化應激,保護肝細胞[10]。陳皮中黃酮類、生物堿類成分具有肝細胞保護作用[11]。半夏多糖具有體外抗氧化活性[12]。生山楂含有的黃酮類化合物、黃烷及其聚合物、三萜類化合物等化學成分,可清除肝內堆積的三酰甘油,減輕脂肪酸對肝細胞的毒性,具有肝細胞保護作用[13]。丹參能抑制或降低脂質過氧化反應,具有改善肝微循環、降血脂等作用[14]。片姜黃具有保護肝細胞及促進肝細胞再生作用[15]。桑椹提取物具有良好的抗氧化能力,能顯著提高肝臟抗氧化酶的活力,桑椹水提取物可顯著降低三酰甘油、膽固醇和低密度脂蛋白水平[16]。玉米須提取物、玉米須黃酮類化合物具有控制血糖、降脂作用[17]。垂盆草具有抑制炎癥介質釋放、修復肝細胞、改善肝功能等作用[18]。冬瓜皮有抗氧化、清除自由基、解毒及利尿等作用[19]。虎杖與其他中藥合用,可治療肝損害,含虎杖的復方制劑均可不同程度地降低肝損害時ALT水平,具有調節血脂的作用[20]。荷葉中黃酮及生物堿具有促進脂類新陳代謝,有效抑制肝臟脂質沉積及調節血脂代謝紊亂的作用[21]。

本研究結果顯示,觀察組總有效率優于對照組(P＜0.05),治療6個月后,觀察組倦怠乏力、右肋悶脹或疼痛、腹脹、口黏膩、便溏積分改善情況優于對照組(P＜0.05),HOMA-IR、AST、ALP、GGT、TG、TC、HDL-C、ADP、FFA、TNF-α、肝脾 CT比值、CAP值與對照組比較,差異有統計學意義(P＜0.01),BMI、ALT、TBIL、LDL-C、UA、PPAR-α水平差異無統計學意義(P＜0.05)。該結果表明清肝健脾法治療脾虛痰瘀互結型NASH能有效改善患者臨床癥狀、體征,恢復肝功能,改善血脂、糖代謝,提高肝脾CT比值,降低CAP值,治療療效確切,可在臨床推廣。