某院門診抗癲癇藥物使用情況分析

馮冠能，劉志堅

(中山大學孫逸仙紀念醫院，廣東 廣州)

0 引言

癲癇是一種神經內科的常見病，中國約有900 萬左右的癲癇患者，其中500～600 萬是活動性癲癇患者，同時每年新增加癲癇患者約40 萬，在中國癲癇已經成為神經科僅次于頭痛的第二大常見病。目前，對癲癇的控制多采用抗癲癇藥干預，通過藥物控制癲癇發作，穩定病情。癲癇發作對患者造成很大生理、心理、經濟負擔，合理用藥控制病情顯得尤為重要。本文探討了我院神經內科2217 例患者在抗癲癇藥物的使用情況和特點，旨在為臨床醫師等醫護人員提供最新的癲癇用藥數據，為制定和優化個體化用藥提供參考依據。

1 資料和方法

1.1 資料來源

從門診用藥系統中抽取2019 年9 月至2019 年12 月的癲癇患者的處方2217 張，統計患者的用藥信息及對應的用藥情況，此數據包括患者姓名，性別，年齡，所用藥品，用法用量等。

1.2 研究方法

采用Microsoft office 2016 軟件對處方數據建立表格進行統計分析，對癲癇患者的用藥情況進行匯總分析。統計出患者人群分布、處方數量排序、聯合用藥情況，然后對患者的用藥結果進行分析。

2 結果

2.1 癲癇患者性別和年齡分布

2217條癲癇患者處方中，男1294例，占58.37%；女923例，占41.63%。發病年齡而跨度廣(1～95 歲)，41～65 歲中年的患者所占比例最高，為27.6%，發病多為青中年患者(見表1)。

表1 性別、年齡分布

2.2 癲癇藥物處方統計

我院癲癇患者用藥主要包括以下9 種，其中使用頻率最高的是丙戊酸鈉，醫囑數占了總處方的46.59%，其次高過10%的有奧卡西平、左乙拉西坦、拉莫三嗪(見表2)。

表2 門診癲癇用藥情況

2.3 癲癇聯合用藥情況

2217 張癲癇用藥處方中，單純使用一種抗癲癇藥物的處方有1417 張，占比為63.92%；二聯用藥處方687 張，占比30.99%；三聯用藥處方122 張，占比5.09%( 見表3)。其中二聯用藥處方的情況(見表4)，使用頻率最高的是丙戊酸鈉+左乙拉西坦、奧卡西平+丙戊酸鈉，占比分別是22.71%和20.23%。

表3 癲癇單藥、聯合用藥分布

表4 癲癇二聯用藥情況

3 討論

從2217 例癲癇患者的人群分布可以看到，不同年齡段都是男生的患病率稍高，患病的集中年齡段在19 到65 歲，以青中年的患者居多，與世界范圍內患病人群分布一致。

在抗癲癇藥物的選擇上，丙戊酸鈉占比最高，接近癲癇用藥總量的50%，這是因為丙戊酸鈉是廣譜的抗癲癇藥，適合用于部分性發作、全面性發作、失神發作、肌陣攣發作等。雖然丙戊酸鈉作為傳統的抗癲癇藥物一直應用，但在小兒應用上的藥物血藥濃度并不高，藥性并不是非常理想，且患兒用藥期間容易產生多種不良反應，而新型的廣譜抗癲癇藥物左乙拉西坦應用效果更顯著，更有利于改善患兒智力水平，減少不良反應發生[1]，因此左乙拉西坦的使用量也排在第三位。第二位的是奧卡西平，奧卡西平是傳統抗癲癇藥物卡馬西平的衍化物，具有抗癲癇效果顯著的特點，二者雖結構相近，但在奧卡西平代謝產物中并沒有環氧化合物，因此不易引起皮疹等不良反應[2]。我國人群攜帶有HLA-B* 1502 比例較高，達2%～12%，而該基因患者服用卡馬西平發生Stevens-Johnson 綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥高度相關，這兩點都限制了卡馬西平的應用，提升了奧卡西平的使用率[3]。拉莫三嗪是一種廣譜抗癲癇藥，適用于除了肌陣攣以外的所有類型癲癇發作，拉莫三嗪總治療成本較丙戊酸鈉高，但ADR(藥物不良反應)治療成本較低，且患者實驗室檢查成本較丙戊酸鈉低，在選用拉莫三嗪治療時患者基本無肝毒性、血液毒性等ADR，患者無需改變用藥習慣即可緩解癥狀，可減少ADR 成本，因此拉莫三嗪的使用率也靠在前列[4]。托吡酯屬于新型的廣譜抗癲癇藥，作為對各種難治的、其它抗癲癇藥物療效較差時的可選藥物，但對于認知能力方面，托吡酯在數字順序認知以及邏輯認知兩項均比丙戊酸鈉對患者的影響更大，降低程度明顯。若應用于兒童，年齡越小對于后期認知能力的影響越大[5]，因此限制了使用。普瑞巴林一般應用于神經痛的治療，但在部分成人難治性的癲癇也可以作為輔助藥物使用，作用的機制為激動GABA受體，通過調節過度興奮的神經元，阻斷電壓依賴性鈣離子通道，恢復興奮神經元的穩定性，達到抗癲癇的作用[6]，但適應癥的癲癇類型只有局限性發作，使得臨床使用機會較少。

癲癇藥物治療的原則是盡量采用單藥治療，以避免藥物相互作用影響血藥濃度及增加不良反應。本次調查結果顯示，單藥治療占絕大多數，占所有處方的63.92%。對于難治性癲癇，合理聯合用藥可增加控制率。抗癲癇藥物按照不同的作用機制分為鈉離子通道阻滯劑(卡馬西平、拉莫三嗪、奧卡西平、苯妥英鈉等)、GABA 類似物(安定類、苯巴比妥、普瑞巴林等)、突觸小泡蛋白A 結合劑(左乙拉西坦)以及其他作用機制藥物(托吡酯、丙戊酸鈉等)。研究顯示，應用不同作用機制的抗癲癇藥物聯用方案可獲得較高的有效性[6]。聯合用藥可以將不同作用機制藥物相加，但要避免具有相似毒副反應藥物聯合，盡量避免或減少藥物間藥代動力學反應，盡量選擇更少種類，最終達到療效最好及副反應最小的目標[7]。二聯用藥使用率最高的是丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦，兩藥都是廣譜的抗癲癇藥物，聯合使用范圍最廣。左乙拉西坦相對不良反應輕，對兒童智力影響少，聯合用藥中有很高的出現頻率。當丙戊酸鈉的不良反應不能耐受且癲癇類型適合，奧卡西平是一個合適的選擇。這三藥除了單藥使用率占據前三位，也在聯合用藥數據的前三位出現。其余藥物因副作用和成本等因素減少使用率，例如：卡馬西平的皮疹、托吡酯對兒童智力發育的影響、苯巴比妥引起的嗜睡等。

三聯使用抗癲癇藥物占總處方的5%左右，雖然數量不多，但具有潛在的用藥不良反應事件增多的風險。多種抗癲癇藥物聯用時，藥物間是否存在相互作用、會互相影響到何種程度均不明確，尤其是其中的酶誘導劑卡馬西平、苯巴比妥和酶抑制劑丙戊酸鈉分別具有不同的作用機制，在抗癲癇藥物聯用方案中很可能與其他作用機制的藥物組合，產生藥物間相互作用，使藥效降低或不良反應增大[6]。因此，藥物TDM檢測就具有較高的臨床價值，對多藥聯合抗癲癇的患者，加大力度開展TDM 的檢測顯得尤為重要。

綜上所述，我院癲癇患兒治療遵循盡量單藥治療的原則，藥物選擇原則與我國癲癇診療指南基本一致，以傳統廣譜抗癲癇藥物丙戊酸鈉使用最廣泛。新型的抗癲癇藥物的使用頻率也有很大比例，左乙拉西坦使用率最高，在單藥和聯用上都占有重要地位。面對多藥聯合抗癲癇的情況，應該盡快全面開展TDM 檢測，只有這樣才能使療效達到最佳并降低不良發應發生率。