萎縮型隆突性皮膚纖維肉瘤的診療進展

袁兆琪 顧釧 朱朱 羅旭松 孫笛 楊軍

【提要】 隆突性皮膚纖維肉瘤是一種罕見的軟組織肉瘤，具有誤診率高、復發率高的臨床特點。萎縮型隆突性皮膚纖維肉瘤作為其中一種更為罕見的亞型，常因不同于經典型、更為惰性的臨床表現，更易誤診和漏診，而延誤診斷和治療時機。本文對萎縮型隆突性皮膚纖維肉瘤診療相關的最新研究進行綜述，為該罕見亞型的診斷和治療提供更為全面的參考。

隆突性皮膚纖維肉瘤(Dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP)，是一種間充質細胞來源[1]、罕見的、低級別軟組織肉瘤(Cutaneous soft tissue sarcoma，CSTS)[2]。雖然罕見，卻占CSTS的18.4%，為第二常見類型[3]。由于皮損缺乏特異性，有著更像良性腫瘤的局部、緩慢、浸潤性生長的生物學行為[4]，常因誤診、漏診，而延誤了診斷和治療的時機，導致確診時腫瘤體積較大、皮下浸潤程度較深[5]。此外，DFSP的三維重建顯示出其具有不規則邊緣和偽足樣延展特性，是導致臨床上擴大切除范圍不足，腫瘤細胞殘留而極易復發的關鍵[6]。

除最常見的經典型外，DFSP還存在一些其他的形態學分型，如色素型(也稱為Bednar瘤)、纖維肉瘤型(Fibrosarcomatous DFSP，FS-DFSP)、黏液型、肌樣或肌纖維母細胞型、硬化型、混合型、巨細胞纖維母細胞型(Giant cell fibroblastoma，GCF)以及萎縮型。在這些分型中，只有FS-DFSP與復發或轉移風險升高相關[7]。認識和了解不同的DFSP分型，可幫助臨床有效地減少對DFSP的漏診和誤診，及時明確診斷并選擇正確的治療策略。

DFSP初期表現為質硬的無痛性斑塊，隨著病情進展，會出現單發或多發腫瘤結節，突出于體表，表現為經典的“隆突性”外觀[6]。但是，有極少數病例表現為萎縮、凹陷的惰性形態，不具備突出樣外觀。1985年，Lambert等[8]首次報道了這一DFSP罕見亞型的特點，并診斷為“非隆突性”皮膚纖維肉瘤，外觀類似于局灶性硬皮病。直至1987年，Page等[9]才將這種萎縮或凹陷性形態皮損的DFSP，命名為萎縮型DFSP。

萎縮型在DFSP中僅占1.7%[10]，臨床很少會考慮到DFSP的萎縮分型[11]。因其罕見性，多為個案報道和小范圍總結，因此本文對萎縮型DFSP進行綜述，并結合最新的研究進展，以期為該罕見亞型DFSP的診療提供更為全面的參考。

1 臨床表現

萎縮型是一種DFSP的罕見亞型，臨床上常被誤診為局灶性硬皮病、斑萎縮、基底細胞癌、瘢痕、皮膚淋巴細胞瘤、色素沉著、皮膚萎縮、脂膜炎、狼瘡等[10，12]。通常DFSP的典型特點是呈隆突樣外觀，早期常見為質硬斑塊，呈紫色、偏紅的肉色或棕色斑塊[13]。萎縮型DFSP則表現為現棕褐色或紅偏灰紫色的萎縮樣或凹陷性斑塊，呈圓形、卵圓形或不規則形狀，隱匿性的病程可長達20余年[14]。萎縮型DFSP病灶平均直徑約為1.5～2.0 cm，目前報道最大為13 cm×12 cm[15]。和大多數DFSP一樣，萎縮型DFSP好發于身體的軀干部分。文獻認為，DFSP在性別上并沒有明顯的偏向性[3]，但也有研究認為萎縮型更好發于女性[10，13]。年齡分布上，多發生在青壯年，也可發生于兒童[16-17]。皮膚鏡下表現，呈微黃背景下的血管分支、無色素網格[18]；有的顯示為紫紅色背景下的規則棕色線狀網格[19]。

萎縮型DFSP也被認為可能是DFSP早期的形態。有研究將早期的DFSP根據臨床形態分為4類：①可觸及的真皮結節(進展期會融合形成質硬斑塊)；②類似瘢痕疙瘩呈皮膚增厚狀的均質斑塊；③腫物；④萎縮型斑塊[20]。

2 組織學特點

萎縮型DFSP病理診斷存在被誤診為神經纖維瘤、梭形細胞瘤[10]等情況。其典型特征是萎縮樣或凹陷性斑塊，超過50%以上的局部真皮發生萎縮[13]。組織學上，與DFSP的典型特征相一致，梭形細胞呈輻輪狀或層狀排列，浸潤周圍的真皮和皮下脂肪組織[9]。由于腫瘤可能沿著膠原纖維束或結締組織間隙向周圍或深部浸潤、侵襲，臨床上無法明確觀察到累及范圍。因此，當擴大切除范圍達到1～3 cm的時候，仍然會出現11%～53%的高復發率[6]。

免疫組化顯示，CD34呈彌漫性強陽性，ⅩⅢa陰性[13]；此外，其他標志物如AE1/AE3、α-SMA、desmin、CD68、S-100、HMB45、melan-A和STAT6則呈陰性，Ki67指標在1%～10%[10]。

免疫熒光原位雜交(Fluorescence in situ hybridisation，FISH)分析中，有37.5%(6/16)顯示PDGFB相關基因重排[10]。常規檢查中，組織病理結合免疫組化可以明確DFSP的診斷，分子診斷并不是必要的。僅有5%的疑難病例(包括萎縮型DFSP)需要通過FISH或RT-PCR進一步分析確認[21-25]。

3 分子機制

DFSP的基因突變大多數(>95%)是由于t(17;22)(q22;q13.1)的易位，或是t(17;22)額外的環狀染色體的產生[26]。17號染色體上的Ⅰ型膠原α1基因(the collagen type 1-α-1 gene，COL1A1)和22號染色體上的血小板源性生長因子β鏈基因(the platelet-derived growth factor β-chain gene，PDGFB)的基因融合，導致了嵌合體COL1A1-PDGFB蛋白的產生。COL1A1編碼Ⅰ型膠原的α1鏈，而PDGFB編碼血小板源性生長因子β鏈(可通過促進有絲分裂作用于多種細胞)。基因易位后，COL1A1和它的啟動子，取代了PDGFB的抑制性調控位點，致使COL1A1-PDGFB的信使RNA高水平表達[27]。一旦PDGFB從COL1A1-PDGFB蛋白中裂解出，將通過自分泌的方式刺激細胞本身，導致惡性的生物學行為[27-28]。在基因易位過程中，COL1A1的長度可變的基因序列與相同的PDGFB的基因序列相并列。在COL1A1-PDGFB蛋白裂解后，COL1A1的片段與Ⅰ型膠原α2鏈(collagen type 1-α-2 chains，COL1A2)形成三聚體，分泌到細胞外[27]。

由于每一個腫瘤都有特定長度的COL1A1片段，因此不同的COL1A1和COL1A2的三聚體，是導致經典型DFSP和萎縮型DFSP具有不同間質的原因。作為腫瘤間質的主要組分，異常縮減或組裝的膠原纖維可能是構成萎縮型DFSP臨床特點和組織學表型的主要原因[26]。此外，也有文獻認為，抑制PDGFB受體可使瘤體萎縮變平，也可以解釋萎縮型的表型特點[28]。

4 治療

與經典型DFSP一樣，標準擴切至切緣陰性的手術方式，是萎縮型DFSP優先推薦的治療方法。Mohs顯微描記手術(Mohs Micrographic Surgery，MMS)的術中冰凍切片中，通過CD34免疫組化的染色可以很好地檢測到DFSP的極度不規則的邊緣侵襲情況。盡管尚未有文獻特別指出MMS可作為治療萎縮型DFSP的方法，但是MMS在有條件的情況下，仍然是治療DFSP的最佳選擇[6]。輔助放療和化療在臨床中并不常用，和伊馬替尼一樣，更適用于由于各種原因不能手術或不能進一步手術但存在腫瘤細胞殘留或發生轉移的患者[5，29-30]。

5 小結

萎縮型DFSP是一種罕見的DFSP亞型，臨床表現更類似于其他硬化型或萎縮型的皮膚疾病。加強對萎縮型DFSP在診斷和治療方面的了解和認識，可以提高對具有隱匿性、惰性表現腫瘤的警惕性，做到早期診斷和徹底切除，更好地改善患者的功能和外觀。