依諾肝素鈉預防高危產婦剖宮產術后靜脈血栓形成療效分析

傅蘭勇，曾笑梅

作者單位：寧德師范學院附屬寧德市醫院產科，福建 寧德352000

妊娠因為生理和病理的改變，肝、腎、心臟等臟器功能的變化，血液高凝，極易發生易栓癥［1］，靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是孕產婦主要死亡原因之一。國外有報道其占孕產婦死亡的24%［2］。VTE主要包括深靜脈血栓形成和肺栓塞，如果不及時診斷和治療，15%～24%的深靜脈血栓形成病人將發展為肺栓塞病人，是孕產婦發生猝死主要原因之一［3］。隨著2016年1月我國全面二孩政策開放以來，高齡、輔助生殖、子癇前期、免疫系統疾?。ㄈ缦到y性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等）、妊娠期糖尿病、肥胖等高危孕產婦明顯增多，這類病人是產后發生深靜脈血栓甚至肺栓塞的高危人群，因此，產褥期預防VTE，減少不良圍產結局的發生顯得尤為重要。本研究在高危產婦行剖宮產術后，應用依諾肝素鈉抗凝治療，觀察病人VTE情況及凝血功能變化，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2017年1月至2018年12月于寧德市醫院住院，并予行子宮下段橫切口剖宮產術終止妊娠的高危產婦136例，抽簽分為研究組與對照組，每組68例。納入標準：有發生VTE風險的高危產婦，合并癥或并發癥包括高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠合并心臟病、自身免疫性疾病、肥胖、高齡、輔助生殖。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求，病人或其近親屬對研究方案簽署知情同意書。

1.2研究方法兩組病人均指導其術后6 h后開始床上翻身，活動雙下肢，術后第1天輔助其適當下床活動。研究組在上述基礎上于術后第1天同時給予依諾肝素鈉（國藥準字H20064066）4 000 U皮下注射，每天1次，用藥期間觀察有無依諾肝素鈉可能引起出血的不良反應（如陰道出血明顯增多，牙齦出血、皮膚瘀點瘀斑等），指導臨床是否繼續用藥，持續7 d。

1.3觀察指標①VTE臨床癥狀：下肢疼痛、酸脹感；雙下肢不對稱腫大、壓痛明顯；②雙下肢靜脈彩超；③術前及術后第5天凝血功能比較：D-二聚體、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）。

1.4統計學方法研究結果統計數據應用SPSS 17.0進行分析，計量資料以表示，采用t檢驗，計數資料以例數表示，采用Fisher確切概率法，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組病人基本情況研究組年齡（33.50±4.25）歲，范圍為22～43歲，孕周（38.4±0.7）周；對照組年齡（32.38±4.06）歲，范圍為23～40歲，孕周（38.5±0.5）周。兩組病人年齡、孕周比較，均差異無統計學意義（t＝1.59，P＝0.12；t＝0.75，P＝0.46）。

2.2兩組病人VTE情況比較研究組病人均無下肢疼痛、酸脹感，雙下肢不對稱腫大、壓痛明顯等臨床癥狀，行雙下肢靜脈彩超檢查未見血栓形成，無VTE，而對照組有9例病人感一側下肢疼痛、酸脹感，1例病人一側下肢腫脹，伴有壓痛，這10例病人行雙下肢靜脈彩超提示靜脈血栓形成，其VTE發生率（14.71%）明顯高于研究組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組剖宮產術后高危產婦靜脈血栓栓塞（VTE）情況比較/例

2.3兩組病人凝血功能改變比較兩組病人均無明顯出血傾向。研究組與對照組術后5 d總共陰道出血量差異無統計學意義［（31.20±3.25）mL比（28.48±4.06）mL，t＝1.68，P＝0.17］。研究組與對照組剖宮產術前凝血功能（D-二聚體、FIB、PT、APTT）比較差異無統計學意義（P＞0.05）。術后第5天復查，研究組D-二聚體、FIB較術前下降，PT、APTT上升；而對照組D-二聚體、FIB、PT、APTT值均較術前上升（P＜0.05）。兩組比較，研究組D-二聚體、FIB明顯低于對照組，PT、APTT均顯著高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組剖宮產前后高危產婦凝血功能比較/

表2 兩組剖宮產前后高危產婦凝血功能比較/

注：FIB為纖維蛋白原，PT為凝血酶原時間，APTT為活化部分凝血酶時間。t、P值為研究組治療前后的差值與對照組治療前后的差值比較。與同組術前比較，aP＜0.05；與對照組術后第5天比較，bP＜0.05

33.08±0.42 34.69±0.40ab 14.48＜0.001組別對照組術前術后第5天研究組術前術后第5天t值P值例數6 8 D-二聚體/（mg/L）FIB/（g/L）PT/s APTT/s 2.93±0.20 3.05±0.18a 4.87±0.09 5.50±0.14a 12.37±0.18 12.59±0.19a 32.93±0.58 33.45±0.43a 68 3.16±0.61 1.60±0.51ab 30.90＜0.001 4.89±0.34 3.95±0.28ab 58.95＜0.001 12.04±0.34 12.80±0.31ab 16.68＜0.001

3 討論

孕婦在正常妊娠過程中靜脈血液淤滯、血管壁損傷均導致妊娠期血液屬于高凝狀態，使妊娠期女性發生血管栓塞性疾病風險較非孕期女性增加5～6倍，但同時這種生理改變亦使產后胎盤剝離面血管內血栓快速形成，是預防產后出血的另一重要機制［4-5］。但當孕婦出現肥胖、高齡、高血壓、糖尿病、心臟病等合并癥或并發癥時，便會打破這種平衡，容易引發孕產婦深靜脈血栓的形成。在國外發達國家，VTE是孕產婦死亡的主要原因［6-7］，我國等發展中國家尚未有相關多中心研究及大數據來評估靜脈血栓栓塞性疾病的發病率及孕產婦病死率。在本研究中對照組68例孕婦中，有10例病人發生VTE，發生率為14.71%，但尚未發現肺栓塞的病例及死亡病例，這可能跟本研究樣本量少有關。

國外研究表明病人在產后，尤其是產后第1周發生靜脈血栓風險最高，這些研究結果表明產褥期發生深靜脈血栓形成的風險是孕期的2.5倍，且行剖宮產的產婦發生靜脈血栓形成風險明顯多于順產病人［8-10］。Blondon等［11］做了一項Meta分析，發現剖宮產術后病人發生VTE概率是0.3%，而順產病人發病率僅為其1/4。本研究的136例病人均為剖宮產術后病人，剖宮產病人靜脈血栓形成發生率高于順產病人可能跟麻醉、手術創傷、切口疼痛、術后活動受限有關。

臨床上對于剖宮產術后開始抗凝治療的時間一直存在爭議，Leffert等［12］推薦于剖宮產術后6～12 h開始抗凝治療，這樣不易繼發產后出血。本研究在病人剖宮產術后第1天，間隔時間約12～24 h之間給予依諾肝素鈉預防性抗凝治療，兩組病人術后5 d總共陰道出血量差異無統計學意義（P＞0.05）。同時，本研究中應用依諾肝素鈉抗凝治療后，研究組中產婦均無VTE。而對照組有10例病人發生VTE，發生率為14.71%（10/68）。

雖然VTE對于高危產婦是一種致命性疾病，但仍然可以采用一些方法進行預防或降低其危害［13-15］，低分子肝素鈉是目前多學科抗凝藥物的首要選擇［16］。2015年英國皇家婦產科醫師學會（RCOG）的《妊娠及產褥期靜脈血栓栓塞性疾病診治指南》建議：低分子肝素是產后，尤其針對合并或并發妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、肥胖、高齡、雙胎等高危因素的產婦預防VTE的首選藥物。本研究中研究組病人于術后第1天開始應用依諾肝素鈉，并于術后第5天復查凝血功能，其結果表明D-二聚體、FIB明顯下降，而PT、APTT均不同程度上升。另外，與對照組相比較，研究組D-二聚體、FIB顯著低于對照組，但PT、APTT值較對照組高。由此可見，依諾肝素鈉抗凝效果、纖溶效果顯著，明顯改善產婦術后凝血功能，降低高凝狀態，有效預防VTE。

在我國目前對于孕產婦的抗凝治療尚未形成臨床指南或專家共識，抗凝治療大多參考歐美國家，但人種不一，發病率不同，藥物應用劑量或藥物選擇亦不同。本研究結果可為我國臨床孕產婦抗凝治療提供參考。