多位點經顱隨機噪聲刺激治療慢性耳鳴40例的療效及安全性研究

鐘零珠，林智，孫麗霞

作者單位：?？谑械谌嗣襻t院五官科，海南 海口570000

世界上有數百萬人深受耳鳴的困擾，耳鳴病人經常感到耳中出現特殊的聲音，使人心煩意亂、坐立不安，嚴重影響了日常生活和工作［1］。相關報道指出，6%～25%的耳鳴病人是慢性耳鳴，其發病原因復雜，病程多超過1年，并且藥物治療效果差，反復性強，目前仍是一個世界性難題［2-3］。目前，世界上前沿的慢性耳鳴治療方法中具有代表性的是經顱隨機噪聲刺激（tRNS）法，是一種非侵入性腦刺激技術，具有便攜、無損傷、低成本、安全、長效等特點［4-5］。來自哥廷根大學的Terney等［6］于2008年第1次在人體水平上應用了tRNS，該研究表明，健康受試者通過使用交替電流以及隨機頻率噪聲，其運動皮層興奮性由10 min延長到60 min。另有相關研究表明，tRNS分別通過對單一位點前額葉皮層、頂葉皮層的刺激，在焦慮［7-8］、抑郁［9］、疾病的治療上有一定的效果。同時有研究表明tRNS對聽覺皮層的刺激可以在一定程度上改善聽力障礙［10］，故我們推測tRNS可用于慢性耳鳴的治療。慢性耳鳴是一種綜合病變，聽覺神經系統、中樞神經系統、記憶系統及相關邊緣系統的異常連接導致了其發病，并且異常連接的場景越復雜，耳鳴的時間越長［11-12］，這就需要通過tRNS多位點刺激神經，但其療效及安全性卻鮮有報道。故本研究旨在探討多位點tRNS對慢性耳鳴的療效及安全性，以期在循證醫學的基礎上將該治療方案應用于臨床。

1 資料與方法

1.1一般資料選取?？谑械谌嗣襻t院耳鼻喉科自2017年1月至2019年1月就診的80例慢性耳鳴病人，年齡（43.34±8.64）歲。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2選取標準納入標準：（1）病程1年以上；（2）主觀性耳鳴；（3）自愿參與研究并簽署知情同意書；（4）資料完整。排除標準：（1）客觀性耳鳴者；（2）接受耳鳴其他治療者，病因可治療性耳鳴者；（3）接受過經顱磁刺激治療者；（4）嗜酒、藥物濫用者；（5）腦器質性疾病、顱內壓增高、腦部外傷手術史、顱內有異物或金屬植入物、心臟安裝起搏器、心臟內有導線或金屬支架、體周或體內有無法移除金屬物、耳內助聽器佩戴、人工耳蝸植入、癲癎發作史、癲癎家族史、電抽搐治療史、妊娠婦女等經顱磁刺激治療禁忌證者。

1.3方法

1.3.1 測試及干預工具

1.3.1.1 耳鳴心理聲學檢測 采用聽尼特（Tinni Test）耳鳴綜合診斷治療儀檢測國際公認的耳鳴心理聲學指標［13］：耳鳴音調匹配（tinnitus pitch matching，PM）、耳鳴響度匹配（tinnitus loudness matching，LM）。其中對單側耳鳴病人，只測試耳鳴耳；對雙側響度一致的病人，右耳作為測試耳；對雙側響度不同的病人，兩耳分別測試。

1.3.1.2 耳鳴活動問卷測試 采用潘濤翻譯的美國愛荷華大學耳鳴活動問卷，Cronbach系數為0.952，共分為4個維度：思想（Thoughts）、情緒（Emotion）、聽力（Hearing）和睡眠（Sleep），每個維度5個條目，共20個條目［14］。采用5級的分制計算總分，總分越高，耳鳴對病人日常生活的影響越大。

1.3.1.3 tRNS 使用便攜式電池驅動的恒定電流刺激器裝置提供tRNS。電流強度設定為2 mA。刺激位置有聽覺皮層、前額葉皮層、頂葉皮層刺激，每次治療時間固定為20 min。交流電以斜坡狀模式增加，達到所需強度，上升和下降時間為30 s。

1.3.2 分組及流程 將選取的80例慢性耳鳴病人按隨機數字表法分為兩組（每組各40例）：單位點刺激組，男21例，女19例，年齡（43.21±3.25）歲，只刺激聽覺皮層；多位點刺激組：男17例，女23例，年齡（42.15±1.69）歲，刺激聽覺皮層、前額葉皮層和頂葉皮層。兩組年齡、性別差異無統計學意義（t＝1.830，P＝0.071；χ2＝0.802，P＝0.502）。先進行耳鳴心理聲學檢測和耳鳴活動問卷填寫，記錄相關數據；隨后分別進行tRNS治療，按照每周兩次、持續4周的方案同步進行，治療4周后，對兩組再進行耳鳴心理聲學檢測并填寫耳鳴活動問卷，記錄相關數據并進行分析。每次治療后，從5個方面（有無頭痛、麻痹、意識不清、全身疼痛及其他不良感受）詢問病人的不良反應情況并記錄分析。

1.4統計學方法采用Graphpad prism 6.0軟件進行數據分析，以xˉ±s表示計量資料，用配對t檢驗進行組內比較，成組t檢驗進行組間比較；以百分比表示計數資料，用χ2檢驗進行組間比較。當P＜0.05時差異有統計學意義。

2 結果

2.1 tRNS治療前后兩組病人耳鳴情況說明通過對兩組病人tRNS治療前后慢性耳鳴情況的數據分析發現：兩組病人的耳鳴心理聲學檢測值及耳鳴活動問卷得分別顯著降低（P＜0.05），說明單位點及多位點tRNS治療均對慢性耳鳴有效果；tRNS治療后，多位點組同單位點組比較，耳鳴心理聲學檢測值、耳鳴活動問卷得分明顯下降（P＜0.05），說明多位點tRNS的治療效果優于單位點組，詳見表1。

2.2兩組病人應用tRNS治療后的不良反應兩組均存在輕微不良反應，無嚴重不良反應；兩組的不良反應發生率均為7.5%，各項不良反應差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表2。

3 討論

現社會由于職業高壓及個人習慣的影響，很多人在生活中出現了慢性耳鳴的現象［15］。長時間的慢性耳鳴能損害聽力、影響睡眠、影響情緒，進而影響日常工作生活，對病人身心造成一定的傷害［16］。耳鳴是一種自我感受性疾病，但通過心理聲學檢測可以證實耳鳴是客觀存在的，其中PM及LM是耳鳴心理聲學的關鍵性指標［17］。相關研究表明PM、LM的降低可以說明耳鳴狀況的好轉［18］。另一方面，耳鳴活動問卷是臨床上常用的耳鳴問卷，通過該問卷我們可以探討耳鳴對病人聽覺功能和日常生活的影響。相關研究指出，耳鳴活動問卷分數的降低表明耳鳴對病人日常生活的影響變小［19］。

表1 兩組慢性耳鳴病人經顱隨機噪聲刺激（tRNS）治療后慢性耳鳴評價情況/

表1 兩組慢性耳鳴病人經顱隨機噪聲刺激（tRNS）治療后慢性耳鳴評價情況/

注：LM為耳鳴響度匹配，PM為耳鳴音調匹配

項目 單位點組（n＝40） 多位點組（n＝40） 兩組比較t，P值LM/dB HL PM/Hz耳鳴活動問卷/分思想/分情緒/分聽力/分睡眠/分治療后29.604，＜0.001 29.976，＜0.001 13.041，＜0.001 21.440，＜0.001 31.326，＜0.001 14.935，＜0.001 10.560，＜0.001治療前36.67±4.12 437.17±12.39 67.72±3.58 18.41±2.28 15.36±2.17 19.43±2.63 13.52±1.28治療后23.12±1.06 253.17±14.38 24.13±2.77 5.28±0.46 4.33±0.34 8.45±0.71 6.07±0.64 t，P值18.289，0.001 59.262，0.001 62.114，0.001 65.489，0.001 98.374，0.001 39.012，0.001 25.924，0.001治療前38.29±3.26 435.25±13.31 66.56±3.43 17.62±1.67 15.89±2.91 18.21±3.24 13.28±2.05治療后11.52±2.24 167.59±10.92 16.45±2.49 3.65±0.14 2.21±0.26 6.27±0.59 4.32±0.83 t，P值37.886，0.001 73.243，0.001 89.766，0.001 78.547，0.001 117.651，0.001 45.878，0.001 31.236，0.001治療前1.950，0.055 0.668，0.506 1.480，0.143 1.768，0.081 0.923，0.359 1.849，0.069 0.628，0.532

表2 兩組慢性耳鳴病人應用經顱隨機噪聲刺激（tRNS）治療后的不良反應/例

tRNS是1985年由Barker及其助手創立的一種腦皮質刺激方法，是一種可影響和改變大腦功能的生物刺激技術。由于功能方面的特殊性以及安全、無創、無痛等優點［20］。其工作原理為：磁刺激儀通過電容器快速放電到線圈，產生一個時程極短的強大脈沖磁場，磁場可以無衰減地通過皮膚和顱骨在大腦皮質誘發出與線圈電流同方向的感應電流，感應電流使神經細胞的興奮性發生改變，起到興奮或抑制神經元活動的作用。磁刺激儀由儲能電容（電源）、固態開關和線圈組成。由于人體各種組織的電導率差異較大，其中神經組織的電導率較大，而肌肉、骨骼的則較小，因此在肌肉、骨骼中幾乎不產生電流，而神經組織中電流密度則很大。當電流超過神經組織興奮閾值時，即能產生刺激作用。中樞重塑與耳鳴關系密切，中樞神經活動異常是耳鳴的主要原因之一，表現為聽覺皮層音頻部位圖的重組，神經元發放速率的增加及神經同步化的改變等。tRNS使皮層和中樞其他區域的神經活動發生改變，通過雙向調節大腦興奮與抑制功能之間的平衡來治療疾病。正是基于這樣的理論基礎，TMS被應用于慢性耳鳴的治療中。

在本研究中，多位點tRNS治療后，病人的耳鳴心理聲學檢測值、耳鳴活動問卷得分明顯降低，說明病人的慢性耳鳴狀況有了明顯的好轉，并且治療效果優于單位點tRNS治療（P＜0.05）。其機理可歸結為，可多位點tRNS是給予大腦皮質部位一定的刺激過程，在磁感應原理的基礎上重復、持續有規律的刺激產生積累效應，能抑制病人聽覺相關神經元的異常電活動，誘導長期突觸抑制作用形成，以減輕聽覺皮質與耳鳴相關的過度活動，實現皮質功能區域性重建。刺激停止后累積產生的生物學效應可持續到一段時間［21］。另外，由于tRNS治療所用RN電流是一種替代電流，其流動方向連續變化，陰極與陽極在每半個周期中相互替換，從而減少了對人體的不利影響。并且通過治療后對病人不良反應的問詢發現，多位點tRNS治療不良反應發生率低，同單位點tRNS治療相比差異無統計學意義（P＞0.05），同時無嚴重不良反應出現，進一步說明了多位點tRNS對慢性耳鳴治療的安全性。多位點tRNS一種非侵入性的、安全的、耐受良好的神經皮層刺激方法。

綜上所述，多位點tRNS對慢性耳鳴具有治療作用，且效果明顯；另外其不良反應發生率低，安全性強，具有較強的臨床應用潛能。