突發性耳聾的發病機制與治療康復現狀

胡瀟紅，寧榮霞

突發性耳聾(簡稱突聾)是感音神經性耳聾的一個常見類型，是指在數分鐘、數小時或3d以內突然發生的，原因不明的感音神經性聽力損失，聽力檢測至少在相連2個頻率聽力下降20dB以上[1]。目前突發性耳聾的發病年齡集中在50～60歲，但是近幾年的流行病調查顯示突聾患者的發病年齡出現年輕化趨勢。由于患者聽力受損程度、伴隨癥狀、合并疾病、治療時機存在差異，造成部分患者預后不佳，嚴重影響正常生活及工作并形成終生聽力殘疾。為了早期、有效的進行治療以幫助患者盡快康復，國內外學者進行了大量的研究，現就近期對突發性耳聾的發病機制及治療進行綜述。

1 發病機制

1.1 微循環障礙 內耳微循環障礙指引起內耳缺血缺氧的多種因素。根據解剖結構，外耳、中耳是由頸動脈系供血，內耳的迷路動脈和內聽動脈則是椎-基底動脈、小腦前下動脈或小腦后下動脈供血。當椎基底動脈系統或小腦前下動脈出現血管硬化、狹窄或閉塞時極易可能引起內耳的供血障礙，此外由于內耳迷路動脈的三個分支均為終末動脈，所以當內耳供血發生障礙時沒有可以快速建立的側枝循環，內耳缺血缺氧嚴重。有對突發性耳聾患者的血液流變學研究顯示患者血液中紅細胞變形指數增高[2]，變形能力下降，低切全血粘度及低切全血還原粘度增高，引起紅細胞聚集力增高、血小板黏附和聚集增加，導致患者血液處于高凝狀態。平坦型和全聾型突聾患者的血栓彈力圖分析顯示纖維蛋白原功能、血小板功能增強明顯，也提示存在凝血功能增強[3]。在高凝狀態下內耳供血嚴重不足，缺氧明顯，血栓生成或栓塞的風險增加，加重循環障礙。由于耳蝸細胞對氧的需求量較大，對缺血、缺氧的耐受性較差，有高耗能、高代謝的特點，所以可引起血管痙攣、血栓栓塞、相關動脈硬化、高纖維蛋白原血癥、高脂血癥[4]、血流動力學變化的多種因素均有可能引起內耳局部組織缺血、缺氧、水腫、代謝紊亂，造成內耳毛細胞及神經末梢感受器受損繼而出現聽力下降、頭暈、耳鳴。

1.2 病毒感染和免疫損害 在部分突聾患者的外周血中可以檢測到較高濃度的巨細胞病毒、皰疹病毒、流感病毒、腮腺病毒等的抗體，這些病毒可能是通過血液或其他途徑進入內淋巴感染螺旋器，并作用于血管內皮細胞引起血管活性物質釋放造成免疫反應[5]。以往認為，內耳與細胞、體液免疫是被血-迷路屏障分隔開的[6]，即有免疫豁免權。但近年研究顯示內淋巴囊及周圍組織中存在大量淋巴細胞[7]，提示內耳也有免疫應答能力，所以當內耳遭受感染、外傷時體液中的抗原抗體復合物經破壞的血-迷路屏障進入內耳毛細血管，激發內耳啟動免疫應答系統[8]，激活多種炎癥因子，引起內耳免疫炎癥反應導致聽力受損[9]。張煒等[10]研究顯示突發性耳聾患者血清中免疫球蛋白水平低于正常人群，白細胞介素6、超敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子-在中、重度突聾患者中水平均高于健康人群，顯示突發性耳聾患者處于免疫功能低下的炎癥反應狀態。上述研究與一項關于突聾患者血液內的淋巴細胞、中性粒細胞比例顯著高于健康人群的回顧性研究結果一致[11]，提示免疫炎癥反應可能是突發性耳聾的重要發病機制。

1.3 應激學說 應激是各種內在或外在環境改變時機體的適應性非特異性全身反應。在應激障礙理論中指出[12]：過度疲勞、情緒波動、負性生活事件、失眠、焦慮等單因素或多因素作用可以引起微循環系統、免疫系統和神經內分泌系統的功能失調，可能導致突發性耳聾。首先應激反應可以激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸[13]，促使腎上腺皮質合成并分泌糖皮質激素，促進骨骼肌蛋白分解；其次應激下免疫系統持續激活，機體釋放大量兒茶酚胺導致單核細胞和中樞活化小膠質細胞分泌促炎細胞因子，“攻擊”內耳這類相對脆弱、容易受損的組織或器官。此外關于突聾患者情緒不穩定和精神質的個性特征研究提示突發性耳聾患者焦慮和抑郁評分顯著高于正常人群[14]，這種不良情緒與疾病相互促進形成惡性循環嚴重影響患者預后。綜上并結合近幾年研究分析應激可能是導致突聾起始的共同原因。

1.4 內淋巴積水 內淋巴積水是內耳缺氧導致血管紋及內淋巴囊等處的Na+、K+、Ca2+等離子交換異常,引起的內淋巴液產生過多或回流受阻的病理變化，臨床主要癥狀為眩暈、耳鳴、耳聾。通過耳蝸電生理研究顯示突聾患者患耳比健耳的總和電位/動作電位比值增高明顯[15]，提示存在內淋巴積水。多項MRI影像學研究表明突發性聾患者患耳信號強度增高[16-17]，膜迷路存在積水，提示在突發性耳聾患者中多存在內淋巴積水，為內淋巴積水導致突發性耳聾提供有力的客觀證據。

2 治療

2.1 藥物治療

2.1.1 糖皮質激素 糖皮質激素是突聾最常用的藥物。它可以抑制內耳Cortis器和內耳毛細血管炎性細胞因子釋放、對抗自由基、抑制血管通透性、減輕炎癥反應[18]。雖然糖皮質激素使用的證據等級不足，但是考慮使用糖皮質激素的風險和收益仍將口服糖皮質激素作為一線治療。2016年一項薈萃分析認為鼓室內注射激素可以繞過血迷路屏障提高內耳藥物濃度，減輕全身副作用風險[19]，優于全身聯合使用激素治療[20]。而2015年中華醫學會耳鼻咽喉頭頸外科分會《突發性聾的診斷和治療指南》[21]，2019年美國耳鼻咽喉頭頸外科基金會對《突發性耳聾的臨床實踐指南》[22]，2011年德國關于《突發性聽覺障礙》指南修訂版[23]，均指出全身糖皮質激素治療突發性耳聾仍作為一線治療，效果不佳時可采用鼓室內注射作為補救性治療。

2.1.2 改善微循環藥物 基于突聾患者存在內耳微循環障礙及缺血、缺氧，臨床常用擴張血管、改善循環藥物進行治療。如巴曲酶，一種精制絲氨酸蛋白酶、凝血酶類似物，它可以促進組織型纖溶酶原激活物的釋放、降低纖維蛋白原濃度、降低外周血管阻力；可以抑制紅細胞黏附、聚集，增加外周血管灌注量，降低血液粘稠度改善內耳血液流變學減輕內耳缺血缺氧；可以降低血管內鈣離子濃度、抑制血管平滑肌細胞的增值，從而減輕神經受損，修復耳蝸血管內皮損傷。有多項研究[24-25]顯示中、低頻下降型突聾患者以內淋巴循環障礙為主，對激素治療敏感有效且預后較好，可不加用巴曲酶治療；對平坦型、全聾型、高頻下降型患者，其發病可能存在毛細胞變性水腫、內耳循環差、內耳血栓栓塞等情況，建議使用巴曲酶治療[26]。金納多(銀杏葉提取物)也是目前應用較多的改善循環藥物。研究證實銀杏葉提取物可以降低血漿粘度，改善血管微循環，增加缺血組織的血流量，減少組織細胞的破壞[27]。而且銀杏葉提取物具有保護線粒體、提高能量代謝的作用[28]，中大劑量的銀杏葉制劑可以刺激兒茶酚胺的釋放、抑制降解，通過刺激前列環素和內皮舒張因子生成產生動脈舒張作用，共同保持動脈和靜脈血管的張力，防止缺血導致的代謝紊亂并抵抗繼發的血管收縮，從而改善內耳循環、保護內耳神經、提升前庭代償恢復能力。

2.1.3 營養神經藥物 鼠神經生長因子是發現較早的多肽生長因子，具有營養神經和促進神經突起生長雙重作用，不但可以促進耳蝸神經軸突再生[29]、營養螺旋神經元，減少聽覺神經元凋亡，還可以調節血管內皮生長因子的表達[30]，從而促進耳蝸微血管損傷的修復和有害物質排泄，是目前臨床常用的營養神經藥物。在多項臨床對照實驗中顯示各型突聾患者使用鼠神經生長因子聽力均有受益。

2.2 高壓氧治療 高壓氧治療作為近些年逐漸被廣泛使用的治療方法，在突聾的治療中表現不俗，高壓氧治療機制可以涵蓋突發性聾大部分的發病機制。首先，高壓氧可以增加內耳血液供應，有效提高患者血氧彌散能力，提高內耳淋巴液氧分壓，增加血氧含量，改善內耳缺血、缺氧狀態；還可以降低迷走神經興奮性，緩解局部小血管痙攣，改善膜迷路循環。其次，高壓氧治療可以降低血小板的粘附和聚集能力，增加紅細胞脆性和纖維蛋白溶解酶的活性，促進紅細胞膜過氧反應，有效降低全血高切粘度、血漿粘度，降低血細胞聚集指數，改善患者高凝狀態，減少血栓栓塞發生的風險[31]。通過高壓氧治療還能夠減少免疫損害、病毒感染誘發的內耳毛細胞壞死、變性、內耳淋巴循環障礙，加速吞噬細胞對壞死組織、微血栓的吞噬作用，減少內耳細胞損傷。此外高壓氧可以增加內耳毛細血管內皮通透性，促進突發性耳聾患者耳部組織及周圍血循環及血氧供應，在緩解聽神經水腫的同時促進滲出液吸收，有效促進患者聽力恢復[32-33]。2011年10月8日美國海底高氣壓醫學會批準可以使用高壓氧治療特發性感音神經性耳聾后，多項研究顯示高壓氧治療突發性聾早期(2周～3個月)療效優于晚期，其中有文獻指出突聾發作的2周內進行高壓氧治療效果優于2周后使用[34-35]。Enache等[36]研究表明突聾患者在7d內就診并進行治療聽力改善明顯優于14d內就診的患者。2019年美國耳鼻咽喉頭頸外科基金會對《突發性耳聾的臨床實踐指南》進行更新發布指出[22]：高壓氧治療可以降低組織缺氧緩解水腫，對免疫、氧轉運和血流動力學有積極的影響；建議對突發性感音神經性耳聾患者發病2周內進行高壓氧治療(1類推薦，B級證據)。對發病在2～4周之間特別是存在中、重度聽力損失的突聾患者，高壓氧治療可以作為輔助類固醇藥物治療的補救性治療方法(3類推薦，C級證據)。對超過6個月的突發性耳聾患者，高壓氧治療沒有作用(1類推薦，C證據水平)。該推薦與2017年第十屆歐洲高氣壓醫學會議提出高壓氧治療突發性耳聾推薦內容一致[37]。但是2018年中國康復醫學會高壓氧康復專業委員會與全軍醫學科學委員會高壓氧醫學專業委員會專家共識建議突聾盡早進行高壓氧治療，發病3個月內給予治療有效，補救治療時間可以延長至6個月[1]。

2.3 中醫治療 中醫中藥是我國治療突發性耳聾的特有方法。根據中醫辨證理論認為神經性耳聾、耳鳴多由于焦慮、肝火旺盛、陽氣不足、經絡堵塞和風邪內侵、聲音外力過度刺激所致[38]。故臨床中醫常采用活血化瘀、補腎益氣、清肝瀉火、疏肝理氣、化痰疏風通竅類中藥方劑進行治療，還可以取患者耳門、聽宮、足三里等穴位進行針灸、電針、耳穴貼壓等治療。雖然中醫治療尚無完整循證醫學證據，但通過臨床應用觀察其安全性高，對突聾患者聽力、耳鳴有一定的改善作用。

2.4 神經調控技術應用 神經調控是通過植入或非植入技術，采用物理性(如電、磁、聲、光等)或化學性作用方式，對中樞神經系統、周圍神經系統鄰近或遠隔部位神經元或神經信號轉導發揮興奮、抑制或調節作用，達到改善疾病癥狀，提高生命質量的目的。非侵入神經調控技術主要包括：經顱磁刺激、經顱電刺激、經顱聚焦超聲和光遺傳學技術。這類治療主要在特定區域給予一定模式/強度的刺激，調節大腦皮質的興奮與抑制活動，重塑腦功能區或產生神經可塑性。目前研究主要集中在神經、精神疾病治療方面。在突聾伴耳鳴治療中，低頻的重復經顱磁刺激作用于左顳頂葉皮質對耳鳴可能有一定的改善作用。同時有研究顯示協調重置刺激(coordinatedreset stimulation，CR)和聽閾適應性協調復位神經調節治療可以特異性的消除腦部特定區域的異常神經元同步化放電[39-40]，達到去同步化耳鳴相關異常放電的目標。在聽力受損伴耳鳴的研究中顯示CR調節療效與年齡和耳鳴發病時間無關，與初期耳鳴的嚴重程度無關，但可以顯著減輕耳鳴及伴隨的相關不適，其療效持續時間較長。但是CR神經調節對聽覺閾值無明顯改善作用，提示在聽力受損患者的治療方面CR的使用還有待進一步的研究和深入。最新的一項對特定聽閾配對的迷走神經刺激術的研究顯示，迷走神經刺激術與特定音調配對治療可以提高神經可塑性，有較高的特異性改善聽覺處理作用，該技術可能成為聽力康復的新措施[41]。

3 康復

3.1 聽力康復治療及訓練 聽覺康復治療是通過配戴助聽器或安裝人工耳蝸和適當的聽覺功能訓練以消除由于聽力受損出現的社交障礙、聲源定位困難等問題。目前使用助聽設備包括：氣導信號對傳助聽器、植入式骨導助聽器和人工耳蝸。單側重度耳聾患者使用植入式骨導助聽器效果較好；雙側重度耳聾聽神經完整患者最適合采用人工耳蝸植入。由于突聾患者多為成年后患病，詞匯及言語功能有一定的基礎，在佩戴助聽設備后的康復過程中以聽覺訓練為主。傳統的訓練系統有COMMTRAM訓練系統；針對重度和極重度的耳聾患者的AudiSpeech系統；PLOTT測試。以上訓練均需要醫務人員進行，并于訓練完成3個月和6個月時對患者再次進行聽力評估。隨著計算機技術的成熟及廣泛應用，配合計算機軟件的聽覺訓練應運而生，如自適應聆聽和交流增強計劃和交互式聽覺訓練。計算機訓練軟件受場地限制較小，能夠在家中電視、電腦上進行，操作簡單，適用于各年齡階段或行動不便的患者。計算機軟件輔助康復除有助于降低聽障患者的聆聽困難與聽覺障礙程度，提高患者的聽覺技能、理解和交流能力，還能改善傳統耗時枯燥的訓練過程，提高患者依從性。

3.2 康復評估及預后 突發性耳聾患者的聽力恢復情況一般通過電測聽進行評估，而部分存在不同程度的耳鳴、眩暈、睡眠障礙或相關心理困擾的患者，其康復情況一般通過問卷調查和量表評分評估，主要的包括壓力知覺量表、睡眠質量指數、耳鳴殘疾量表、視覺模擬量表等，以上量表可以將主觀感受量化，簡單有效。醫務人員可以根據上述量表評價患者伴隨癥狀的的康復效果，找到影響患者突聾康復的因素，積極對患者進行心理疏導等工作，幫助患者維持身心平衡狀態。

4 小結

突發性耳聾的發生與多種因素有關，其中微循環障礙、免疫損害、病毒感染和內淋巴積水做為主要發病機制已逐漸被認可。應激學說是近幾年提出的突聾重要發病理論，它可以從多個角度宏觀解釋突聾的病理生理過程，不但是突發性耳聾發生的原因之一，還是其它發病原因的繼發因素。

關于突發性聾的治療，中國指南[21]、美國指南[22]、德國指南[23]，均推薦在突發性聾的急性期進行糖皮質激素的全身給藥，全身給藥效果不佳時進行糖皮質激素鼓室內注射作為補救治療。在高壓氧治療突發性聾方面，美國指南中提到的7個突發性聾高壓氧治療的高質量隨機對照臨床研究中，結果顯示高壓氧聯合藥物治療效果優于單純藥物治療或單純高壓氧治療。在2019年美國《突發性耳聾的臨床實踐指南》[24]、歐洲高氣壓醫學會2017年高壓氧適應癥共識[37]、2018年國內突發性耳聾高壓氧治療的專家共識[1]，指出在突發性聾急性發作后的2周內進行高壓氧治療效果會更好，突發性聾發病3個月內給予高壓氧治療有效。2018年國內突聾高壓氧治療的專家共識指出突發性聾患者應盡早行高壓氧治療，發病3個月內給予高壓氧治療有效，高壓氧補救治療的時間可延長至6個月。此外針對改善循環、營養神經藥物使用、中醫治療國內外指南并無特別說明，由于國內對上述治療方法的研究報道較多[42]，病理生理作用機制和療效均有肯定，所以在實際臨床工作中可以采用多種方法對突聾進行治療。

隨著現代社會的不斷發展，工作生活壓力增大，環境噪音增多及不健康的飲食生活方式等作用，突發性耳聾發病增多、致殘率提高，所以保持樂觀積極的心態，早就診、全程規律進行治療，才能有效降低聽力損失，減少對工作和生活的影響，提高生活質量。