皮層聽覺誘發電位中內源成分在康復領域的應用分析

楊榮，宋亮，魏鵬緒，張寧，王麗，李增勇

從20世紀70年代開始，關于腦電信號的研究歷史已近40年，研究成果與應用不斷更新。總體而言，腦電信號分為自發腦電和誘發腦電[1]。當對被試身體或者大腦進行特定刺激時，施加刺激中或者刺激后會在大腦皮層檢測到具有固定規律的腦電信號電位變化，即為誘發腦電，由聽覺刺激引發的神經系統反應即為皮層聽覺誘發電位(cortical auditory evoked potentials，CAEP)。CAEP一般由簡單認知任務刺激產生，經大量腦電信號短時間平均得到，操作簡單，信噪比和特征穩定性較高，受試者一般不需要經過多次訓練，應用范圍廣[2-3]。CAEP由包含不同生理特征的兩種成分構成：受刺激本身物理特性影響的外源性成分P1-N1-P2波，以及與人心理活動相關的內源性成分，包括P300、失匹配負波(mismatch negativity，MMN)、N200等[4-5]。本文對CAEP的內源成分在康復領域的幾種常見應用進行簡要分析。

1 應用原理

1.1 采集方式 由于人體大腦的復雜性，CAEP的確切起源部位目前還無法確定，但后期通過分析采集到的誘發電位特征，如潛伏期、波幅等，有可能判斷電位起源部位在聽覺神經系統中的大致區域甚至解剖部位[6]。目前，CAEP多采用非侵入式頭皮電極，與臨床監測腦電圖類似，相比植入式電極具有無創、便捷、應用范圍廣的優點，但由于頭皮電位信號較弱，分辨率與信噪比較低，后期信號處理較為困難[7]。采集電極的放置位置均根據國際腦電圖學會制定的國際10-20系統電極放置法排列[8]。CAEP的采集與處理流程一般為：通過電極將大腦產生的電位信號收集并輸入信號采集器中，然后進行信號放大、濾波，再經過功率放大器和A/D轉換器將模擬信號轉換為可以為計算機處理的數字信號，最后傳送到計算機中使用專業分析軟件進行特征分析[9]。

1.2 內源成分特征 目前，已提取到的事件相關電位(event-related potential，ERP)內源成分有P300、MMN、N170、N200等，其中P300、MMN、N200在CAEP中應用最為廣泛。P300最早發現于上世紀60年代，反映了皮層對刺激的高級認知加工過程，其早期成分、晚期成分、潛伏期、波幅與靶刺激的類型緊密相關[10-12]。P300是在刺激后300～500ms之間出現的正向波，代表了工作記憶和主動注意的實時加工，研究證明，P300的幅值與大腦注意資源的分配有關，其潛伏期與刺激分類的速度有關，且獨立于行為反應時間[13]。P300在頭皮上分布廣泛，但在腦頂后部與中央頂部波幅最大，波形較穩定，實驗條件相同時波形可復制，是臨床上應用最為廣泛的ERP成分[14]。MMN是刺激后100～250ms出現的負波，通常重疊在其他ERP成份上，反應了大腦對外界刺激的自動加工能力[15]。MMN是聽覺系統由兩種刺激形成的記憶痕跡比較的結果[16]，信號處理時，由偏差刺激產生的ERP減去由標準刺激產生的ERP即為MMN波形。MMN的特點是誘發產生不需要受試者的主動注意，它代表的是大腦受到刺激時無意識的某種內源性神經元加工形式，可用于評價中樞神經狀況[10]。臨床上使用MMN波峰潛伏期、波幅作為觀察指標，波峰潛伏期越小、波幅值越大，說明受試者對偏差刺激的敏感性和分辨能力越強[17]。MMN主要用于帕金森病、癡呆等認知障礙病、精神疾病、失語的早期評定[18]。N200是刺激之后200ms左右出現的負向波，反映大腦對刺激的初步加工，由N2a和N2b兩個亞成分復合組成，其中N2a不受注意的影響，反映人腦對刺激物理特性的初步加工[19]。

1.3 實驗模式 CAEP通常由Oddball實驗范式誘發。經典Oddball范式即在誘發實驗中，隨機呈現作用于同一感覺通道的兩種刺激，出現概率大者為標準刺激或非靶刺激，概率小者為偏差刺激或靶刺激，受試者只需要對偏差刺激做出反應。Oddball范式應用廣泛，是產生P300、N200、MMN等電位成分的常用實驗模式[20]。CAEP的研究中，有很多經典實驗范式。Mo等[21]設計了一種基于不同頻率聽覺刺激聲的Oddball實驗范式，靶刺激聲與非靶刺激聲的出現概率分別為 15%和85%，實驗結果證明該范式下聽覺P300電位的檢測率可達83%。Baykara等[22]設計了基于不同空間屬性聲音刺激的拼讀實驗范式，以不同的聲音代表計算機屏幕上的不同字母，受試者需要關注特定的靶刺激聲音并讀出對應的字母，結果顯示81%的受試者可達到70%的分類正確率。高海娟等[23]提出了雙耳分聽誘發P300的實驗范式，受試者的左右耳會同時聽到均含有靶刺激和非靶刺激的不同聲序列，受試者只需關注單側耳的靶刺激，最終目標識別率可與視覺刺激范式相比擬。Huang等[24]探索性的將能使人感覺放松的水滴聲用于聽覺刺激范式，比較了水滴聲與嗶嗶聲作為靶刺激的優劣性，實驗證明該范式下分類正確率較高。

2 CAEP中內源成分在康復領域的應用

2.1 基于腦機接口的運動功能康復及康復效果評估 腦電信號中包含了大腦對運動功能的控制信息[25]，目前，關于CAEP內源成分在該領域中的研究多為基于CAEP的腦機接口(brain-computer interface，BCI)設計，應用原理即為提取P300、N200、MMN等成分的波幅、潛伏期等作為特征值，將其轉換為控制信號后對外部設備如康復機械臂、輪椅等進行控制[7]。CAEP-BCI的適用范圍包括腦癱、腦卒中、脊髓損傷、肌萎縮性側索硬化癥等患者的肢體運動功能康復，尤其適用于視覺通路受阻的患者[26-28]。目前CAEP-BCI研究工作大多基于P300成分[29]，但由于P300的潛伏期和波幅容易受被試者年齡、注意力狀況、心理狀況等生理因素的影響，且依賴于外界的刺激，實時性較差，實際應用中受到一定限制[30-31]。Sellers等[32]設計了基于“Yes、No、Pass、End”四個聽覺刺激選項的BCI系統，實驗結果證明健康人群與閉鎖癥患者均能產生穩定的P300信號。邊琰等[14]對由不同頻率純音刺激誘發的P300進行特征提取與分類，7名受試者的正確分類率均在85%以上。張軍偉等[33]研究發現康復訓練后聽覺刺激誘發的N200、P200和P300潛伏期顯著縮短，其中P300波幅顯著增高，可用于表征患者運動功能的恢復情況。

2.2 聽力功能檢測及康復效果評估 CAEP內源成分在聽力測試領域的應用主要為人工耳蝸功能檢驗、助聽器配置、老年性聾、神經性聾等聽力障礙測試及其康復效果評估。由于人工耳蝸植入者聽覺皮層重塑存在差別，MMN可用于對人工耳蝸功能的檢驗以及患者聽覺言語功能康復效果的評價。楊立軍等[34]采用MMN作為指標比較人工耳蝸植入者和正常人對漢語聲調識別的差異，實驗使用一聲調漢字為標準刺激，出現概率80%，二聲調、三聲調和四聲調漢字分別為靶刺激，出現概率20%，研究發現人工耳蝸植入者誘發產生的MMN1波潛伏期顯著提前，即對聲音的物理刺激感知明顯提前，但MMN2波無顯著差異。李寶環等[35]發現老年性聾患者誘發產生的MMN波潛伏期顯著延長，波幅顯著減小，且患者持續時間差異下的MMN較頻率差異下的MMN更為敏感，通過觀察MMN可以提早發現患者聽皮層的變化。

2.3 精神類疾病評估 CAEP內源成分在精神類疾病評估領域的應用主要集中在注意力缺陷障礙、睡眠障礙、精神分裂癥、抑郁癥、癲癇、孤獨癥、自閉癥等精神障礙類疾病、卒中后認知障礙、腦梗死、胼胝體膝部梗塞等注意力相關精神疾病的診斷和干預中。2009年，宋景貴等[36]進行了腦卒中后抑郁及不伴抑郁腦卒中患者的認知功能差異比較研究，研究采用短音刺激，非靶刺激(1000Hz)概率為80%，強度為80dB，靶刺激(4000Hz)概率為20%，強度為0dB，研究發現，腦卒后抑郁癥患者N200、P300潛伏期均有延長，P300波幅明顯下降，證明聽覺誘發電位可作為該病癥的早期臨床診治和預后判斷手段。2014年，陳玄玄等[37]應用聽覺誘發的P300和關聯性負變(contingent negative variation，CNV)對老年抑郁癥和阿爾茲海默病患者進行測定，結果證明P300中N1、P3等成分與CNV聯合應用可作為兩種病癥輔助診斷的生理學標志。2019年，郭茜等[38]探索精神病臨床高危人群與首發精神分裂患者聽覺誘發P300的θ振蕩與臨床病癥之間的關系，靶刺激為1500Hz純音，出現概率20%，非靶刺激為1000 Hz純音，出現概率80%，實驗發現兩類患者的θ振蕩均存在異常，但精神病臨床高危患者的θ振蕩較為輕微，首發精神分裂患者的θ振蕩僅限于引發能量受損，誘發能量未受損，二者的區分可提高精神病臨床高危患者的轉化識別率。賈麗華等[39]將視覺情緒視頻與聽覺刺激結合，評估非注意狀態下聽覺誘發MMN的特征，研究發現當出現暴力情緒視頻時，女性被試的大腦聽覺自動加工更為敏感，視覺情緒背景下聽覺誘發的MMN能夠直接或者間接的反映性別的差異。曾敏怡等[40]采用情緒語音作為實驗材料研究注意力多動障礙兒童對韻律識別的腦電活動，研究發現多動癥組由憤怒聲音誘發的N1波幅顯著大于快樂聲音，由恐懼、快樂和中性聲音誘發的P2波幅顯著小于正常兒童，由憤怒聲音誘發的P2波幅顯著大于正常兒童。王曉燕等[41-42]采用高聲調音響開展P300在胼胝體膝部梗塞中的研究，實驗顯示患者P300潛伏期顯著延長，且MMSE評分與波幅呈顯著負相關性，可以作為該病癥電生理診斷的參考指標。車春暉等[43]研究發現癲癇患者P300的N2、P2、P3成分潛伏期顯著延長，提示癲癇患者除了有較高認知功能障礙，警覺、注意、選擇能力也存在障礙。張翼等[44]開展了睡眠腦電實驗，采用1000Hz、30 dB的純音為標準刺激(概率為80%)，2000Hz、30dB 的純音為靶刺激(概率為20%)，實驗結果證明隨著大腦負荷的增加，MMN峰值絕對值呈整體下降趨勢，潛伏期呈上升趨勢，表明大腦自動預處理響應能力的降低。俞波等[45]分析了腦梗塞患者與正常老人聽覺誘發電位的異同，結果顯示患者組P3a潛伏期顯著延遲，P3a、P3b波幅顯著降低，證明P300對判斷腦梗塞患者的認知狀況具有一定的臨床價值。

2.4 中樞神經發育評估 CAEP內源成分在中樞神經發育評估方面的應用主要包括新生兒大腦發育情況評估、聽皮質發育障礙所致的言語發育遲緩檢測及干預、聽神經病的檢測及評估等。新生兒、嬰幼兒的失匹配波與成人不同，一般為正向波，稱為失匹配反應(mismatch response，MMR)[17]。Leipala 等[46]的研究結果顯示，健康足月兒較腦損傷足月兒的MMR波幅明顯升高，不同胎齡的MMR波幅也有明顯不同。Leppanen等[47]在對新生兒進行1000Hz和1100Hz的聲音刺激研究時，發現后期發展為語言認知障礙的一組在新生兒早期無法分辨該兩種聲音。目前，由于新生兒大腦的發育受到胎齡、睡眠、不同腦區、疾病等因素的影響，其MMR的極性、潛伏期及波幅有明顯的發育性變化，尚無統一標準，MMR在新生兒大腦發育情況評估方面的研究仍處于開始階段[17]。2018年，束煌等[48]觀察學齡期腭裂兒童由純音聽覺刺激誘發的P300、N400成分特征，發現其P300、N400均潛伏期延長，波幅降低，差異有統計學意義，由此證明腭裂兒童可能存在中樞性聽覺與語言發育障礙。研究發現，MMN潛伏期可用于聽神經病患者言語識別功能的診斷。聽神經病是一種特殊疾病，其診斷與治療與一般感音神經性聾不同[49]。目前，國內關于聽神經病患者聽覺誘發電位的研究較少。楊璇等[50]分別對不同刺激強度、不同刺激持續時間、不同刺激頻率、不同類型刺激聲音下的MMN誘發率、潛伏期和波幅進行分析，發現四種模式下聽神經病患者的MMN誘發率顯著降低，潛伏期顯著延長，波幅無顯著性差異。

3 小結

本文總結了CAEP內源成分的應用原理及在四種康復領域的主要進展。P300、MMN等成分作為探索大腦的重要電生理手段，具有廣泛的臨床應用前景，但由于實驗條件、個體差異、共同特征等因素的影響，其在運動康復領域、疾病診斷領域應用具有一定的局限性。如何解決這些問題，是今后CAEP研究的重點。從現有的文獻看，今后CAEP的研究可以集中在以下幾個方面。①聽覺腦電信號由于刺激方式的問題，對采集環境尤為敏感，實際應用中，需進一步加強實驗設計、采集方法的嚴密性以及信號中環境噪聲的處理。②受試者由相同聽覺刺激誘發的腦電信號存在差異，如何設計更合理的刺激實驗，并根據誘發電位的大腦起源部位布置相應的電極，同時選擇合適的處理算法提高腦電信號信噪比可以有效的緩解個體差異性問題。③P300、MMN等成分潛伏期和幅值的改變在多種疾病中存在共同性，可以考慮與其他刺激方式或其他腦電成分進行結合，增強特征的特異性和敏感性，提高疾病的診斷率。④可以考慮將聽覺誘發腦機接口范式與其他范式融合，實現多模式、多分類、多樣化的復雜腦機接口系統。