中醫藥治療特發性肺纖維化研究進展

林詠梅 肖勇洪

摘要?現代醫學對特發性肺纖維化（IPF）的治療缺乏有效藥物及良好的治療方案，而近年研究顯示中醫藥治療IPF具有良好的療效及安全性，現代研究證實中醫藥治療特發性肺纖維化具有一定療效及優勢。雖目前現代醫學缺乏治療IPF的循證醫學證據，但在快速改善急性期癥狀等方面具有明顯優勢，故中西醫結合治療IPF已成為當前最佳方案。

關鍵詞?特發性肺纖維化;中醫藥;研究進展;綜述

Abstract?Modern medicine lacks effective drugs to treat idiopathic pulmonary fibrosis.Modern studies have confirmed that traditional Chinese medicine（TCM）has certain curative effects and advantages in treating idiopathic pulmonary fibrosis.The theoretical research，clinical research and experimental research progress of TCM treatment of idiopathic pulmonary fibrosis are summarized，and the direction and purpose of in-depth research are discussed.

Keywords?Pulmonary fibrosis; Traditional Chinese medicine; Research progress; Review

中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.21.029

特發性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）以呼吸困難和進行性肺功能惡化為主要臨床表現，局限于肺部的慢性進行性纖維化性間質性肺炎為主要病理特征。美國胸科協會/歐洲呼吸協會/日本呼吸協會/拉丁美洲胸科協會（ATS/ERS/JRS/ALAT）于2011年聯合頒布的指南提示其主要治療手段為肺移植，常用藥物有糖皮質激素、環孢素A、秋水仙堿、吡非尼酮等，但藥物治療IPF的有效性均缺乏循證醫學證據;ATS/ERS/JRS/ALAT于2015年和2018年對指南進行了更新，亦只是討論并更新IPF的診斷標準，提出制定個體化診斷方案的建議，并未提供支持或反對聯合治療用藥方案或序貫治療的建議[1-3]。現代醫學對IPF的治療缺乏有效藥物及良好的治療方案，而近年研究顯示中醫藥治療IPF具有良好的療效及安全性，故綜述中醫藥治療IPF研究進展，以期為臨床及進一步科研提供參考。

1?IPF的理論研究

1.1?病名研究?中醫古籍未見IPF的病名記載，但據其臨床特征，可將其歸屬于“肺痹”“肺痿”等病范疇。“肺痹”之名首見于《素問·痹論》，其記載：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也……皮痹不已，復感于邪，內舍于肺……肺痹者，煩滿喘而嘔……其入藏者死，其留連筋骨間者疼久，其留皮膚間者易已”。基本論述了肺痹的病因病機及臨床特點，且提示肺痹治療困難、預后較差;“肺痿”之論首見于《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》，其記載：“問曰：熱在上焦者，因咳為肺萎……師曰：或從汗出，或從嘔吐，或從消渴，小便利數，或從便難，又被快藥下利，重亡津液，故得之。曰：寸口脈數，其人咳，口中反有濁唾涎沫者何？師曰：為肺痿之病……脈數虛者為肺萎”。并提出陰液虧耗乃肺痿發生的根本原因，以咳吐濁唾涎沫為主要臨床表現。近代醫家基本認同以上病名，部分學者據IPF病程進展特點，將其分階段命名，亦有一定可取性。如楊淦等[4]據IPF臨床特點，認為早期、急性發作期IPF屬于肺痹，晚期、緩解期則歸于肺痿。崔云等[5]認為肺痹以邪實為主，久則因實致虛，可逐漸向肺痿演變，且在一定條件下肺痹與肺痿可相互影響，互患為病。

1.2?病因病機研究?IPF病因病機及病位復雜，現代醫家認識尚未統一，多認為病因為外邪侵襲、七情內傷、房勞傷腎或久病失治，病機集中于虛、邪、痰、瘀之論，亦有提及肺絡痹阻、伏邪致病者，病位涉及肺、脾、腎等臟。IPF多屬本虛標實，其病位在肺，涉及脾、腎，病因以外感六淫或毒邪傷肺為主[6]。張心月[7]認為IPF多因先天稟賦不足，肺腎失養，復感外邪，氣血痹阻肺絡，而發為本病。楊永剛[8]則認為IPF久病可產生痰、瘀、毒等病理產物，以瘀為關鍵，瘀滯日久導致肺痿遷延不愈。IPF的發生以正虛為基礎，外感為誘因，內外合邪形成瘀血痰濁，痹阻肺絡為特點[9]。IPF以肺氣虧虛、肺絡痹阻、痰瘀互阻為基本病機[10]。IPF具有起病隱匿，進展緩慢，且時有復作、纏綿難愈等特點，與“伏邪”致病的認識相合。“肺虛絡瘀”是IPF基本病機，通過細胞信號傳導機制障礙、肺上皮細胞缺失塌陷、脂質過氧化等氧化應激病理機制損傷肺部屏障系統，導致IPF的發病，肺虛絡瘀的病機理論與氧化應激病理機制，貫穿于IPF病程始終[11-12]。

2?臨床研究

2.1?復方內服?久病易致肺脾腎虧虛，釀痰生瘀，痰瘀互結于肺絡，最終導致氣虛血瘀、痰瘀痹阻的基本改變，且呈虛實夾雜、本虛標實之勢，故IPF的中醫藥診療應重視益氣養陰、活血通絡藥的運用，胡夢娟和陳煒[13]亦提出“補氣、養陰、活血”為IPF的治療大法。

相關內服方藥研究多集中于此，稍總結簡介如下。季坤等[14]采用自身前后對照研究方法，予以20例肺腎不足、氣虛血瘀證IPF服用肺痿沖劑（西洋參、三七、山萸肉等）治療6個月，結果提示在改善患者臨床癥狀、提高生命質量等方面，具有良好療效。袁成波等[15]將72例IPF患者隨機分為觀察組與對照組，觀察組予助陽通痹顆粒（鹿茸、當歸、人參等），對照組予以潑尼松及N-乙酰半胱氨酸，結果顯示觀察組在改善咳嗽、喘促氣短等癥狀及有效率等方面優于對照組（P<0.05）。

2.2?內外合治?外治法是中醫藥特色診療手段之一，主要通過局部針灸或用藥以達到治療目的，其療效明顯，且具有良好的經濟效益等優勢。現代研究亦證實內外合治能提高臨床療效，激素加用中藥、針灸聯合治療在臨床療效及肺功能改善等方面均優于激素組[12]。

2.3?中西醫結合?將傳統的中醫藥與現代醫學結合，可有效提高臨床療效，目前國內治療IPF亦以此類研究居多，且顯示出較好的臨床療效[16]。張韜等[17]將96例IPF患者隨機分為對照組和觀察組，對照組予以N-乙酰半胱氨酸膠囊口服，觀察組加用復方葛根芩連湯，觀察3個月后結果顯示，觀察組在有效率、肺功能改善等方面均優于對照組（P<0.05）。李寧等[18]研究發現肺痿沖劑（西洋參、三七等）在改善癥狀及肺功能等方面具有良好療效，可能與降低IPF患者血清腦尿鈉肽水平有關。彭艷芳等[19]將50例IPF患者隨機分為觀察組和對照組，觀察組在對照組的基礎上加用芪歸方，結果提示芪歸方聯合潑尼松治療可有效降低IPF患者炎性反應遞質水平，提高運動耐力和生命質量。

3?實驗研究

3.1?復方研究?復方是中醫藥診療疾病的主要手段，治療IPF的復方研究，涉及自擬方和補陽還五湯、養陰清肺湯、麥門冬湯、右歸飲等經典方劑。20%補陽還五湯含藥血清具有較好的抗肺纖維化作用，可能與抑制轉化生長因子-β1（TGF-β1）/Smad/ERK信號通路中Smad3、ERK1/2蛋白等關鍵細胞因子的表達有關[20]。邱岳等[21]發現右歸飲可能通過降低PGE2水平、抑制病灶EP2的表達及增加EP3陽性的巨噬細胞，而達到抗肺纖維化作用。劉銳等[22]研究結果提示麥門冬湯改善肺纖維化的重要機制可能與促進綠色熒光蛋白（GFP）-骨髓間充質干細胞（BMSC）向肺泡上皮細胞分化相關。顧燕蘭[23]研究結果提示養陰清肺湯能通過下調TGF-β1的表達減輕IPF模型大鼠的癥狀。

3.2?單藥研究?IPF以成纖維細胞集聚轉化及細胞外基質的過度沉積等為基本病理特點，血小板衍生生長因子可以促進間質細胞分裂增殖、成纖維細胞增殖等，參與IPF發生發展過程，現代藥理研究亦顯示益氣活血化瘀類單藥具有良好的抗IPF作用[24]。欒智華等[25]采用小鼠腹腔注射黃芪糖蛋白（HQGP），結果提示HQGP可能通過降低TGF-β1表達，而發揮抑制小鼠IPF的發展。張娟娟等[26]研究發現川芎嗪減輕大鼠IPF和炎性反應，可能與抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路活化有關。彭艷芳等[27]用造模大鼠行病理觀察并檢測相應指標，結果提示紫檀芪可能通過調控核因子-κB/TGF-β1/smad3信號轉導蛋白表達，而發揮抗大鼠IPF作用。潘玲等[28]總結發現諸多實驗表明銀杏葉提取物通過改善氧化應激、調控細胞因子網絡及MMP-9/TIMP-1系統平衡、抑制細胞凋亡等途徑，而達到抗大鼠纖維化作用目的，且安全性高。陳冰等[29]采用經氣管注入博萊霉素（BLM）法誘發大鼠IPF模型，以研究滇龍血竭對IPF大鼠IL-2、IL-5的影響，結果發現滇龍血竭可抑制大鼠IL-2表達水平（P<0.01）、上調IL-5表達水平（P<0.01），以減緩實驗性大鼠IPF進程。張心月等[30]采用大鼠相應藥物灌胃，觀察肺組織的病理變化并檢測相應指標，結果提示連翹、麥冬抑制IPF的機制，可能與調節大鼠肺組織基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）和TIMP-1的合成及分泌有關。欒智華等[31]用120只小鼠通過腹腔注射給藥后檢測肺系數、TGF-β1等，結果提示紅花注射液能降低肺組織TGF-β1蛋白表達以抑制IPF。

4?總結

綜上所述，中醫學雖未明確記載IPF之病名，但對其相關論述頗多，具有豐富的認識及治療經驗;將其分階段命名（早期、急性發作期為肺痹，晚期、緩解期則歸肺痿），具有一定參考性和實用性;病因病機方面雖未明確統一，但正虛邪襲，肺絡痹阻，以致痰瘀等病理產物形成，而導致發病的認識趨于統一。臨床觀察及實驗室研究均證實中醫藥在改善IPF癥狀、延長生存期等方面的有效性，雖目前現代醫學缺乏治療IPF的循證醫學證據，但在快速改善急性期癥狀等方面具有明顯優勢，故中西醫結合治療IPF已成為我國當前最佳方案。

中藥復方及單藥治療IPF的臨床觀察文獻較豐富，實驗研究已涉及細胞等水平，凸顯出相關研究緊扣醫學前沿的趨勢，豐富了中醫藥治療IPF的現代科學內涵。但實驗研究存在動物造模方法不統一、低水平重復研究居多、作用機制不明確、指標缺乏特異性等缺陷，且中醫治則治法及中藥配伍的現代研究內涵較為缺乏，臨床觀察文獻缺乏盲法應用，科研設計欠完善，多中心、大樣本、高質量的隨機研究數據尚未涉及。后續實驗研究當在完善動物模型標準基礎上，把握研究動態，選取最新、公認的研究指標，針對相關作用機制逐個突破，并重視中醫基礎理論方面現代化內涵的研究;臨床觀察方面當注重科研設計及盲法的應用，并盡可能完善RCT研究，補充中醫藥治療IPF的循證醫學證據，以加快中醫藥走向世界的步伐。

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（2019-04-14收稿?責任編輯：楊覺雄）