振幅整合腦電圖評分、血清血紅素氧化酶-1水平對早產兒腦損傷的早期預測價值 *

劉慧蘋，蔣峰原，宋忠瑞，徐 尚，王鵬偉，楊陽陽，黃智勇，吳書晗，郭玉秀，舒桂華△

1.湖北省第三人民醫院新生兒科，湖北武漢 430000;2.揚州大學臨床醫學院新生兒科，江蘇揚州 225001；3.南京鼓樓醫院集團儀征醫院兒科，江蘇儀征 211900

隨著救治水平的不斷提高，早/極早產兒的存活率已經明顯增加，但早期腦損傷(BIPI)發生率并沒有減少，反而呈輕微上升趨勢[1]；嚴重者可致遠期后遺癥，如腦癱、智力及運動發育落后、認知缺陷、視聽功能障礙、癲癇等[2]，給社會和家庭帶來沉重負擔。因此，早期發現早產兒腦損傷并及時、有效地進行干預至關重要。本研究對振幅整合腦電圖(aEEG)評分及血清血紅素氧化酶-1(HO-1)水平進行分析，旨在探討其在早產兒腦損傷早期預測中的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年9月至2019年6月在揚州大學臨床醫學院分娩且24 h內轉入新生兒重癥監護病房的78例早產兒作為研究對象。納入標準：胎齡≤34周；出生體質量≤1 500 g。排除標準：有神經系統感染、畸形、先天性遺傳代謝性疾病、染色體疾病及膽紅素腦病、其他器官嚴重畸形者。根據頭顱磁共振成像(MRI)及B超結果將納入研究的早產兒分為腦損傷組和無腦損傷組，腦損傷組又分為腦室周圍-腦室內出血(PIVH)組和腦室周圍白質軟化(PVL)組(PVL合并有PIVH者納入PVL組)。PIVH組23例，PVL組10例，無腦損傷組45例。本研究經醫院倫理委員會批準，家長對本研究均知情，并簽署同意書。3組間一般資料(性別、胎齡、出生體質量及分娩方式等)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 三組患兒一般資料比較

1.2方法

1.2.1血清HO-1檢測 所有入選患兒均于出生后24 h采集2 mL靜脈血置于含EDTA-K2抗凝劑的采血管中，應用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清HO-1水平。試劑盒為常州英格爾公司生產，操作流程嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.2.2aEEG監測 患兒出生后1周內采用美國尼高力公司生產的Nicolet Monitor腦功能監測儀行aEEG監測，每次監測時間不少于4 h。aEEG評分：參照Burdjalov aEEG評分系統[3]，分別從5 個方面進行評分，即aEEG 圖形連續性(Co) 、睡眠覺醒周期(Cy) 、下邊界值(LB) 、帶寬(B) 和下邊界值及總分(T)，分值范圍0～13分，分值越低，提示腦損傷越重。

1.2.3影像學檢查 出生后2 ～3 d 常規行床旁頭顱超聲檢查,出院前每周或隔周復查1次(檢查顯示異常者每周復查1次直至出院，檢查顯示正常者隔周復查1 次直至出院或出院前復查1次)。出院前或糾正胎齡40周時行頭顱MRI檢查。頭顱超聲判定標準[4]，PIVH：室管膜下或腦室內呈強回聲反射；PVL：側腦室外上方回聲增強，部分輻射皮質下，2周左右轉變為低回聲多發小囊腔改變。頭顱MRI判定標準[4]，PVL：腦白質區發現局灶性異常信號。

2 結 果

2.13組間aEEG評分、血清HO-1水平的比較 PIVH組、PVL 組aEEG評分均低于無腦損傷組，而血清HO-1水平均高于無腦損傷組(P<0.01)；PIVH 組與PVL 組aEEG評分、血清HO-1水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2腦損傷組和無腦損傷組aEEG監測結果的比較 腦損傷組33例患兒中，aEEG正常1例(3.03%)，aEEG異常32例(96.97%)，其中輕度異常12例(36.36%)，重度異常20例(60.61%)；無腦損傷組45例患兒中，aEEG正常41例(91.11%)，異常4例(8.89%)，其中輕度異常3例(6.67%)，重度異常1例(2.22%)；兩組比較差異有統計學意義(χ2=72.15,P<0.01)。

表2 3組早產兒aEEG評分、血清HO-1水平比較

2.3血清HO-1水平與aEEG評分的相關性分析 血清HO-1水平與aEEG評分呈負相關(r=-0.683，P<0.01)，見圖1。

圖1 血清HO-1水平與aEEG評分的相關性散點圖

2.4aEEG評分、血清HO-1水平用于早產兒腦損傷的早期預測的效能 約登指數、靈敏度、特異度、最佳臨界值及AUC見表3，ROC曲線見圖2。

表3 aEEG評分、血清HO-1水平單獨和聯合用于早產兒腦損傷早期預測的效能

圖2 aEEG評分、血清HO-1水平用于早產兒腦損傷早期預測的ROC曲線

3 討 論

早產兒由于腦血管結構發育未成熟，自主調節能力差，功能不完善，對感染、缺氧缺血等因素靈敏度高，較足月兒發生腦損傷的風險明顯增加[5]。早產兒腦損傷已成為早產兒常見疾病之一及死亡的主要原因[6]，存活者常并發腦癱、智力發育障礙等。因此，及早發現早產兒腦損傷，并及時、恰當地處理，一定程度上可降低其傷殘率、病死率。

早產兒腦損傷由于早期癥狀呈非特異性，且臨床表現隱匿，目前診斷主要依靠神經影像學檢查。頭顱B超對顱腦中央部位白質損傷有較高的靈敏度及特異度，可以動態監測早產兒腦部疾病的演變過程，且可床邊操作，因而常作為評判早產兒腦損傷的首選方法[7]。頭顱MRI檢查為多參數成像，在反映腦成熟度方面具有較高的靈敏度，有助于判斷早產兒腦損傷的發生時間，對于早期發現彌漫性腦白質損傷不伴有囊變和局灶性PVL較頭顱B超更有優勢，特別是彌散加權像(DWI),對PVL早期診斷的靈敏度更高[8]。頭顱B超對診斷彌漫性PVL和軟化微小病灶(小于5 mm)靈敏度較差[9]；早/極早產兒出生后早期生命體征常不穩定，需床旁輔助機械通氣，離開病區行頭顱MRI檢查的風險大，掃描時間久，頭顱超聲、MRI檢查均存在一定的局限性。因此，尋求操作更簡便、可行、靈敏、特異、易于分析、安全的臨床監測方法顯得尤其重要。

aEEG是單通道、時間壓縮腦電圖監測，彌補了常規腦電圖電極安置復雜及監測要求特殊等缺陷，為近年來新生兒重癥監護病房床旁連續腦電監測的一種操作方便、圖形直觀的有效評估方法。本研究顯示，腦損傷組aEEG異常率高于無腦損傷組；PIVH組、PVL 組aEEG評分均低于無腦損傷組，與文獻報道基本一致[10]，表明aEEG評分系統亦可作為臨床早期預測早產兒腦損傷的手段。HO-1是一種細胞分解血紅素的關鍵酶，廣泛存在于各組織細胞微粒體中，在生理狀態下只有少量表達，而在缺氧、缺血、應激及細胞因子等因素的作用下可誘導其表達。其作用機制為腦損傷后促進血漿血紅蛋白(Hb)與觸珠蛋白(Hp)結合形成Hb-Hp 結合物，可被清道夫受體蛋白CD163攝取，在內質體中分解為血紅素[11]。血紅素為一種強氧化物，具有很強的神經毒性，易造成繼發性腦損傷。血紅素生成后轉移至溶酶體中，HO-1可催化其代謝為無神經毒性的亞鐵離子、一氧化碳及膽綠素，發揮神經細胞的保護作用。有文獻報道，血清HO-1水平可反映新生兒缺氧缺血腦病的病情危重程度[12]。本研究中，PIVH組、PVL 組HO-1水平均高于無腦損傷組，提示早產兒腦損傷發生時血清HO-1水平反應性上升，可能通過抗氧化和抑制炎性反應等作用減輕細胞損傷，起到保護神經細胞的關鍵作用[13]；同時，相關性分析顯示血清HO-1水平與aEEG評分呈負相關；表明血清HO-1水平和aEEG評分可反映早產兒早期腦損傷程度。

本研究發現，aEEG評分、血清HO-1水平及兩者聯合用于早產兒腦損傷早期預測的靈敏度、特異度均較高；但兩者聯用的靈敏度及AUC均高于單用aEEG評分、血清HO-1水平。

綜上所述，aEEG評分、血清HO-1水平均可作為預測早產兒早期腦損傷的靈敏、特異指標，但兩者聯用較單用aEEG評分或血清HO-1水平能更好地發現早產兒早期腦損傷。