基于血清腫瘤標志物的Logitboost模型用于肺腺癌和肺鱗癌鑒別的初步研究 *

張桐睿，申 敏，王廣麗，李 軍△，宋歌聲

1.山東第一醫科大學研究生院，山東泰安 271016；2.山東第一醫科大學第一附屬醫院/山東省千佛山醫院放射科，山東濟南 250014

近年來，肺癌的發病率逐年升高，嚴重威脅人類健康，也給患者家庭帶來沉重的負擔[1-2]。肺癌患者早期臨床癥狀并無明顯特征，極易被誤診、漏診，等到發現時可能已是中、晚期，甚至發生了轉移，生活質量和療效大大降低[3]。有研究表明，在臨床診斷腫瘤時應用生物標志物檢測可達到理想效果，因此，血清腫瘤標志物在肺癌的早期診斷中受到越來越多的重視，血清癌胚抗原(CEA)、鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、胃泌素釋放肽前體(pro-GRP)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)在肺癌早期診斷、療效監測及預后判斷等方面的作用明顯[4-5]。本文旨在利用肺癌患者血清中CEA、SCC、NSE、pro-GRP、CYFRA21-1的表達水平，建立二分類Logitboost模型，并評價該模型在鑒別肺鱗癌和肺腺癌中的準確性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2019年6月山東第一醫科大學第一附屬醫院收治并經病理學證實為肺癌的患者222例作為研究對象，男142例，女80例，年齡28～90歲。納入標準：(1)初診患者；(2)未進行過手術、放療和化療；(3)未并發血液系統疾病及其他部位惡性腫瘤。入選的222例患者中，肺腺癌125例(肺腺癌組)，肺鱗癌97例(肺鱗癌組)。兩組研究對象的性別、年齡比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法 在清晨空腹狀態下采集兩組患者靜脈血5 mL,靜置20 min，然后3 000 r/min離心5 min分離血清，于-20 ℃冰箱保存。血清NSE、CYFRA21-1水平采用電化學發光法檢測，使用的儀器設備及試劑為Roche Cobas E602全自動電化學發光分析儀及廠家的配套試劑；CEA、SCC、pro-GRP水平檢測采用化學發光法，所用儀器設備和試劑為雅培i2000化學發光分析儀及廠家配套試劑。按說明書要求進行操作。

1.3統計學處理 應用SPSS20.0和Weka3.8.3軟件進行數據分析。腫瘤標志物水平以M(P25～P75)表示，組間比較采用Wilicoxon兩樣本秩和檢驗。采用受試者工作特征(ROC)曲線分析血清腫瘤標志物對肺腺癌和肺鱗癌的鑒別診斷效能。將5種肺癌血清腫瘤標志物的檢測數據用于擬合Logitboost模型，采用10折交叉驗證對模型進行驗證，并利用多種參數對模型效果進行評價。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組血清腫瘤標志物的比較 5種肺癌血清腫瘤標志物中，SCC、NSE、pro-GRP、CYFRA21-1水平：肺腺癌組低于肺鱗癌組，差異有統計學意義(P<0.05)；CEA水平：肺腺癌組高于肺鱗癌組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。SCC、NSE、CEA、pro-GRP、CYFRA21-1用于鑒別肺腺癌和肺鱗癌的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.642、0.577、0.647、0.579、0.627。

2.25種肺癌血清腫瘤標志物擬合Logitboost模型 將5種肺癌血清腫瘤標志物擬合Logitboost模型后，訓練集AUC為0.882；10折交叉驗證后，驗證集預測準確率為71.9%，AUC為0.784。見表2。

表1 5種肺癌血清腫瘤標志物在兩組中的結果分析

表2 Logitboost模型訓練集、驗證集結果

3 討 論

腫瘤標志物是反映腫瘤存在和增殖的一類生物活性物質。機體處于正常狀態下，組織中的腫瘤標志物水平很低，而腫瘤組織中腫瘤標志物水平通常遠遠超過正常組織[6]。此外，腫瘤標志物檢測在肺癌的早期診斷、治療監測及預后判斷中具有重要意義[7]。由于單一腫瘤標志物診斷特異度和靈敏度較低，因此，一般采用多種腫瘤標志物聯合檢測的方法來提高對惡性腫瘤診斷的靈敏度和特異度,以期在降低患者經濟負擔的同時，準確、有效地鑒別腫瘤的良、惡性[8]。

CYFRA21-1作為細胞角蛋白家族中具有重要作用的成員，當腫瘤細胞死亡或者發生溶解時，血清中CYFRA21-1水平明顯升高，尤其在肺鱗癌中的表達較高，能作為肺癌診斷的一個首選標志物[9]。CEA作為肺腺癌診斷標志物之一，在肺腺癌患者中的水平較肺鱗癌和小細胞癌患者更高。NSE作為烯醇化酶的同工酶，不僅可以有效提示神經母細胞瘤，而且能明確提示小細胞肺癌[10]。SCC是應用單克隆技術從相關抗原TA4中提純的糖蛋白片段，存在于子宮、子宮頸、肺等鱗狀上皮細胞癌的細胞質中，早期肺癌患者血清中SCC的陽性表達率低，隨著肺癌的發展而不斷提高[11-12]。有研究表明，肺癌患者病情越嚴重，血清SCC水平越高[13]。而作為促胃泌素釋放肽前體物質的pro-GRP是一種新型的腫瘤標志物，主要分布在神經纖維組織、腦部及肺部組織的神經內分泌細胞中。pro-GRP在正常上皮、良性肺疾病和上皮來源的腫瘤中表達水平低，而在肺癌組織(尤其是小細胞肺癌)中表達水平極高[14]。pro-GRP對于小細胞肺癌診斷具有重要作用，其特異度和靈敏度甚至超過NSE[15]。由于肺癌組織病理的多樣性和抗原表達的異質性，肺癌的早期診斷僅靠單項腫瘤標志物檢測是無法實現的，而腫瘤標志物的聯合檢測可以提高肺癌的檢出率，降低漏診率[16]。

Logitboost算法是一種基于機器學習的判別分類方法，在不能滿足傳統判別方法應用條件的數據中優勢明顯。本研究建立了二分類Logitboost模型，采用10折交叉驗證對模型效果進行評價。結果顯示，將5種腫瘤標志物的檢測數據擬合Logitboost模型后，訓練集AUC為0.882，驗證集AUC為0.784，二者AUC接近，說明Logitboost模型用于鑒別肺腺癌與肺鱗癌具有可行性。

綜上所述，通過對肺癌患者血清CEA、SCC、NSE、pro-GRP、CYFRA21-1 5種腫瘤標志物的聯合檢測，建立Logitboost模型，有助于肺腺癌和肺鱗癌的鑒別。