雷替曲塞聯合伊立替康治療晚期結直腸癌的近期療效及對遠期生存時間的影響

趙楠

（中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八九醫院結直腸乳腺疝外科 河南洛陽471000）

結直腸癌是最多見的消化系統惡性腫瘤性疾病，由于腸道血供豐富，初診患者經規范化治療后遠期復發率仍較高。對復發性晚期結直腸癌患者，保守治療是延長其生存時間的最主要方法，但不同化療方案的療效及毒副作用均存在差異，選擇何種治療方案在臨床中爭議較大[1]。FOLFIRI 化療已在晚期結直腸癌中應用較多，使用伊立替康與亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶（5-FU）進行配伍，可獲得一定療效。但由于5-FU 毒副作用發生率較高，制約了該方案的臨床應用。雷替曲塞是一種胸苷酸合成酶抑制劑，目前已在晚期胃癌、胰腺癌等消化系統惡性腫瘤的治療中獲得成功應用，故有學者推薦將其用于晚期結直腸癌治療[2]。本研究回顧性分析晚期結直腸癌患者的臨床資料，探討雷替曲塞聯合伊立替康治療的近期及遠期療效，以期為化療方案選擇提供借鑒。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2015 年9 月～2018 年1 月收治的晚期結直腸癌患者119 例的臨床資料，按照化療方案不同分為對照組57 例接受FOLFIRI 化療，研究組62 例接受雷替曲塞聯合伊立替康化療。對照組男30 例，女27 例；年齡43～76歲，平均（58.36±12.59）歲；病種分布：結腸癌32 例，直腸癌25 例；病程6 個月～7 年，平均（3.72±0.85）年。研究組男34 例，女28 例；年齡41～75 歲，平均（58.78±11.49）歲；病種分布：結腸癌35 例，直腸癌27 例；病程5 個月～8 年，平均（3.81±0.92）年。兩組患者性別、年齡、病種、病程分布等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 入組標準 納入標準：經腸鏡組織病理檢查確診原發性結直腸癌，腫瘤分期為晚期；既往治療后復發病例；停止化療≥30 d，且既往無雷替曲塞治療史；預計生存時間≥3 個月；患者肝腎功能及血常規等檢測結果符合化療條件；不伴有嚴重精神疾病，可進行基礎溝通并配合治療；患者及其家屬簽署知情同意書。排除標準：合并其他原發惡性腫瘤性疾病；合并基礎性自身免疫性疾病；合并全身感染性疾病；合并嚴重營養不良。

1.3 病例脫落標準 治療過程中出現可危及生命的嚴重毒副作用，導致治療被迫中斷；未經主管醫師允許、主動中斷治療；治療期間死亡病例；拒絕治療后隨訪。

1.4 治療方案 對照組接受FOLFIRI 化療，伊立替康（國藥準字H20068128）170 mg/m2，靜脈滴注（90 min 內滴注完畢），第1 天；亞葉酸鈣（國藥準字H20080718）0.1 g、靜脈滴注，第1 天～第5 天；5-氟尿嘧啶（國藥準字H31020593）500 mg/m2，靜脈滴注，第1 天～第5 天。3 周為1 個療程，持續治療2周后評估療效。研究組接受雷替曲塞聯合伊立替康治療，雷替曲塞（國藥準字H20090325）3 mg/m2，靜脈滴注（15 min 內滴注完畢），第1 天；伊立替康170 mg/m2，靜脈滴注（90 min 內滴注完畢），第1 天。以3周為一個療程，持續治療2 周后評估療效。

1.5 近期療效評估 參照實體瘤治療反應評價標準（RECIST）[3]評估晚期結直腸癌患者的近期療效，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）四類。客觀緩解率（ORR）＝CR 率+PR 率；疾病控制率（DCR）＝CR 率+PR 率+SD 率。

1.6 觀察指標 （1）兩組臨床療效比較。（2）兩組治療前后結直腸癌相關腫瘤標志物、免疫細胞分布例比較。治療前后采集兩組患者空腹外周血標本2 份（每份約5.0 ml），抗凝處理后取1 份分離血清并采用酶聯免疫吸附法測定其中糖類抗原19-9（CA19-9）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原242（CA242）等結直腸癌相關腫瘤標志物的含量；取另1 份直接經流式細胞儀（賽默飛世爾科技公司生產，型號AttuneNxT）測定CD4+T 淋巴細胞、自然殺傷（NK）細胞、細胞因子誘導殺傷（CIK）細胞、Treg 細胞等免疫細胞的分布比例。（3）兩組藥物毒副作用比較。治療期間，記錄常見藥物毒副作用發生情況，包括中性粒細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、肝腎功能損傷。（4）兩組遠期生存情況比較。化療完成后進行為期2 年的隨訪，記錄兩組患者1 年、2 年生存率以及平均生存時間。2 年內死亡病例以死亡時間點作為隨訪終點，其余以治療結束當日至其后2 年作為隨訪終點。

1.7 統計學方法 采用SPSS20.0 統計學軟件分析處理數據。計數資料（ORR、DCR、藥物毒副作用發生情況、生存率）以%表示，采用χ2檢驗；計量資料（腫瘤標志物、免疫細胞比例、平均生存時間）以（±s）表示，采用t檢驗，等級資料（近期療效），采用秩和檢驗，以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 研究組患者治療后ORR、DCR 水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組近期療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后結直腸癌相關腫瘤標志物含量比較 治療前兩組血清結直腸癌相關腫瘤標志物CA19-9、CA125、CA242 含量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組血清CA19-9、CA125、CA242 含量均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后結直腸癌相關腫瘤標志物含量比較（±s）

表2 兩組治療前后結直腸癌相關腫瘤標志物含量比較（±s）

CA242（IU/ml）治療前 治療后對照組研究組組別 n CA19-9（kU/L）治療前 治療后CA125（kU/ml）治療前 治療后57 62 t P 195.37±26.59 193.49±24.63 0.400 0.345 104.74±15.38 65.93±8.41 17.263 0.000 94.12±11.83 95.02±12.46 0.403 0.344 58.46±7.34 30.77±5.29 23.747 0.000 45.37±6.19 44.95±6.23 0.369 0.357 30.88±4.21 21.45±3.59 13.180 0.000

2.3 兩組治療前后免疫細胞分布比較 治療前兩組外周血中免疫細胞CD4+、NK、CIK、Treg 分布比較（P＞0.05）。治療后兩組外周血中CD4+、NK、CIK細胞比例高于治療前，Treg 細胞比例低于治療前，且研究組外周血中CD4+、NK、CIK 細胞比例高于對照組，Treg 細胞比例低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后免疫細胞分布比較（%，±s）

表3 兩組治療前后免疫細胞分布比較（%，±s）

Treg治療前 治療后對照組研究組組別 n CD4+治療前 治療后NK治療前 治療后CIK治療前 治療后57 62 t P 35.38±4.91 35.47±4.85 0.101 0.460 40.17±5.43 43.85±5.69 3.602 0.000 12.17±1.65 12.25±1.87 0.247 0.403 12.95±1.79 13.77±2.04 2.322 0.011 7.49±0.91 7.52±0.96 0.172 0.431 8.07±0.95 8.95±0.98 4.966 0.000 6.10±0.68 6.13±0.65 0.246 0.403 5.62±0.62 5.07±0.54 5.171 0.000

2.4 兩組藥物毒副作用比較 治療期間，研究組出現中性粒細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、肝腎功能損傷等毒副作用發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組藥物毒副作用比較[例（%）]

2.5 兩組遠期生存情況比較 隨訪期內，研究組1年生存率、2 年生存率均高于對照組，研究組平均生存時間長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組遠期生存情況比較（±s）

表5 兩組遠期生存情況比較（±s）

組別 n 存活率[例（%）]1 年 2 年平均生存時間（月）對照組研究組χ2/t P 57 62 8（14.03）19（30.64）4.671 0.031 2（3.50）9（14.51）4.289 0.038 10.34±1.85 12.59±2.43 5.646 0.000

3 討論

晚期結直腸癌的化療方案選擇恰當與否將直接決定其近期腫瘤縮小情況以及遠期生存率。FOLFIRI 化療方案在不同研究中均證實有效，方案中伊立替康屬于半合成水溶性喜樹堿類衍生物，通過與拓撲異構酶Ⅰ及DNA 形成復合物、引起DNA單鏈斷裂，最終阻止DNA 復制及抑制RNA 合成[4]；5-FU 是結直腸癌治療的基本藥物，與亞葉酸鈣聯用后可增加自身抗腫瘤作用，但大劑量長時間應用后毒副作用明顯，可削弱預期療效甚至導致患者治療中斷[5]。鑒于FOLFIRI 化療方案存在的局限性，因此，臨床需尋求高效安全的治療方法。雷替曲塞是抗代謝類葉酸類似物，通過特異性抑制胸苷酸合成酶（TS）、阻斷胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽合成過程、阻礙DNA 合成而發揮抗癌作用，其與伊立替康配伍組成的新型化療方案目前備受關注。

本研究結果顯示，研究組接受雷替曲塞聯合伊立替康化療，治療2 個周期后ORR、DCR 水平顯著高于應用FOLFIRI 化療的對照組患者，表明雷替曲塞聯合伊立替康化療在提升晚期結直腸癌患者治療有效性方面的積極作用。腫瘤標志物檢測是臨床篩查惡性腫瘤存在與否的最常規及簡便手段，也是惡性腫瘤治療后療效評估的輔助方式之一。CA19-9、CA125、CA242 均是與結直腸癌關系較為密切的標志物，其中CA19-9 用于消化系統腫瘤篩查的敏感性及特異性均較高，CA125、CA242 屬于廣譜腫瘤標志物，與CA19-9 聯用可提高其篩查價值。研究結果還顯示，治療后兩組血清中CA19-9、CA125、CA242 的含量均呈下降趨勢，且研究組下降更為顯著，說明兩種治療方法均可緩解晚期結直腸癌患者病情，而雷替曲塞聯合伊立替康治療的抗腫瘤作用更為顯著，這也與上文中該方案應用后ORR、DCR水平更高這一結論吻合。分析原因可能與雷替曲塞可被轉化為聚谷氨酸鹽形式貯存于癌細胞中，發揮強效、直接的抗TS 作用相關[6]。

免疫功能紊亂在惡性腫瘤發生發展過程中均有重要意義，國內外研究[7～9]均證實晚期結直腸癌患者存在天然免疫功能屏障以及特異性免疫應答功能的雙重障礙，導致機體抗腫瘤免疫功能削弱并出現免疫逃逸，這也是癌細胞發生遠處轉移的免疫學機制。CD4+T 淋巴細胞是細胞免疫發揮抗腫瘤作用的主體，惡性腫瘤持續進展可導致分布比例下降、功能受抑制，機體細胞免疫功能受抑制。NK 是天然免疫屏障的主要組成部分，可不經抗原遞呈途徑而直接殺傷異常細胞，是機體抗腫瘤免疫的重要組成部分[9]。CIK 細胞又被稱為NK 細胞樣T 淋巴細胞，兼具T淋巴細胞的抗瘤活性以及NK 細胞的非MHC 限制性殺瘤優點，孔娟等[10]的研究指出CIK 細胞可有效增強機體的結直腸癌細胞殺滅作用。Treg 細胞是重要的T 淋巴細胞亞型之一，其分布比例增加是導致機體出現免疫耐受的最重要原因之一。本研究兩組患者治療后外周血中CD4+、NK、CIK 細胞比例均較治療前增加，而Treg 細胞比例較治療前下降，且這一變化趨勢在研究組患者中更為顯著，說明雷替曲塞聯合伊立替康較FOLFIRI 化療在調節患者免疫功能、增強機體抗腫瘤免疫方面的作用更為顯著，這可能也是該化療方案整體療效更優的重要免疫學原因。

FOLFIRI 化療方案中5-FU 是引起患者藥物毒副作用高發的主要原因，具體包括骨髓抑制、胃腸道反應、皮膚損傷、重要組織臟器功能異常等。本研究結果顯示，研究組患者治療期間中性粒細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、肝腎功能損傷等發生率均較對照組低，說明雷替曲塞治療具有相對較好的安全性。對兩組患者進行為期2 年的長時間隨訪，發現研究組1 年及2 年生存率較高，平均生存時間較長，從遠期療效層面證實了雷替曲塞聯合伊立替康治療方案的優越性。但本研究納入病例數相對較少，可能對該數據結果的準確性產生一定影響。

綜上所述，雷替曲塞聯合伊立替康用于晚期結直腸癌患者，相較于傳統FOLFIRI 化療方案，在近期療效及用藥安全性方面均更具優勢，同時可優化遠期治療效果，是一種更為理想的治療配伍方案。但本研究病例收集時間相對較短、入組病例樣本量不大，可能對最終數據產生一定偏倚，有待后續大樣本研究進一步展開明確上述結論。