功能性核磁共振鐵含量測定在肝癌相關結節鑒別診斷中的應用價值研究*

張 威 任 靜 程祝忠 周 鵬 羅紅兵 許國輝*

肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是我國常見的惡性腫瘤之一，大多由肝硬化發展而來[1]。多數HCC發現較晚，生存率不高，嚴重威脅著人類的生命健康，因此，其早期診斷和介入治療對于改善患者預后，提高生存質量具有重要意義。有研究發現，肝硬化可首先形成再生結節(regenerative nodule，RN)，然后發展為低度不典型性增生結節(low grade dysplastic nodule，LGDN)以及高度不典型增生結節(high grade dysplastic nodule，HGDN)，其經歷多個階段最終演變為早期肝癌[2]。從肝硬化結節進展為HCC，血供從以門靜脈為主發展為肝動脈為主，在疾病發展過程中，均伴隨具有特征的X射線計算機斷層掃描(computed tomography，CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)表現，其中典型的表現可用于鑒別診斷，但部分結節強化有重疊，給診斷帶來一定困難[3]。作為檢測肝臟鐵沉積金標準[4]的穿刺活檢因其有創性，具有一定危險性，且會給患者帶來一定痛苦。近年研究發現，肝硬化結節改變過程中鐵含量改變早于血供改變[6]。作為順磁性物質，鐵含量變化會改變自旋-晶格弛豫時間(spin-lattice relaxation time，T1)、橫向馳豫時間(transverse telaxation time，T2)及自旋-自旋弛豫時間(spin-spin relaxation time，T2*)，因此，可通過借助肝癌相關結節在功能性核磁共振(functional MRI，fMRI)中信號的變化，測定T2(1/R2)、T2*(1/R2*)時間反應肝臟結節內鐵含量，從而為肝癌相關結節診斷提供可能。本研究通過利用fMRI檢測肝癌相關結節中的鐵含量差異，分析fMRI鐵含量測定在肝癌相關結節鑒別診斷中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1-10月四川省腫瘤醫院收治的63例行MRI掃描并進行手術治療的肝癌或肝癌相關結節待診患者，其中男性43例，女性20例；年齡36～69歲，平均年齡(52.37±10.13)歲。根據病理診斷結果將其分為HCC組(19例)、HGDN組(6例)、LGDN組(9例)和RN組(29例)。患者在年齡、性別一般資料比較無差異，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①常規影像學檢查提示肝內占位，臨床指標符合肝硬化、肝癌診斷標準[6-7]；②身體質量指數(body mass index，BMI)為(18.5～24)kg/m2；③在進行MRI前未進行放化療。

(2)排除標準：①磁共振檢查禁忌癥患者；②心、肺功能不全患者；③大量腹水患者。

1.3 儀器設備

采用MAGNETOM Avanto型MRI(德國西門子有限公司)；Trio 3.0T fMRI定量檢測肝癌相關結節鐵含量儀器設備(德國西門子有限公司)。

1.4 檢測方法

(1)鐵含量檢測：fMRI定量檢測肝癌相關結節鐵含量。患者檢查前禁食4 h，取仰臥位，雙臂交叉枕于頭后方，行常規腹部MRI平掃，包括T1加權成像(T1weighted image，T1WI)，彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)，T2*WI及磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI)。根據病變大小、形態，采用手動描繪感興趣區域(region of interest，ROI)，使用軟件測量ROI的T2*值及T2值。其中ROI避開囊變壞死區，放置在病灶最大面積層面。圖像小病灶且較模糊時，根據T2脂肪抑制序列位置尋找ROI。圖像分析由兩位經驗豐富的腹部影像診斷放射科醫師在影像歸檔及傳輸系統(picture archiving and communication systems，PACS)中獨立分析，意見不統一時，經討論達成共識，測量結果取平均值，嚴格遵守雙盲法閱片。對ROI部位結節內鐵含量進行量化，計算方法參考文獻[8]。

(2)病理學評估：術后獲得新鮮肝臟病變組織，取材部位盡量與MRI圖像所選ROI部位一致，石蠟包埋、切片常規HE染色，根據染色結果判斷肝癌相關結節的病理性質后進行普魯士藍染色，根據沉積部位，分為實質性(肝細胞)和間質性(纖維間隔內)。①分級[9]。按照肝實質鐵染色標準進行分級，0級為陰性，1級為微量，2級為少量，3級為中量，4級為大量；②評價標準。RN質地均勻，組織形態類似周圍肝實質，DN切面灰白、灰黃，組織質地均勻，無明顯壞死，LGDN周圍無真正包膜，結節內可見多個匯管區，HGDN結節結構較HGDN更加模糊，細胞密度增高，HCC切面灰白，組織質地不均勻，部分出血及壞死，多數肝細胞有不同程度的異型性改變，細胞核著色深，核漿比增大。

1.5 統計學方法

所有數據統計學分析均使用SPSS20.0軟件完成。計數資料采用百分數(%)表示，組間比較采用x2檢驗；計量資料均符合正態分布，以均數±標準差()表示，對數據進行方差齊性檢驗，方差齊，多組數據比較采用單因素方差分析，行F檢驗，兩組間比較行t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

圖1 患者fMRI定量檢測

2 結果

2.1 病理學評估

實質內和間質內鐵染色分級差異有統計學意義(x2=22.804，x2=13.772；P＜0.05)；HCC組實質性和間質性鐵染色分級均較RN組降低，差異有統計學意義(x2=15.827，x2=9.036；P＜0.05)，見表1。

表1 病理學評估結果(例)

2.2 fMRI定量檢測肝癌相關結節鐵含量

四組患者肝結節內T2、值逐漸延長，鐵含量逐漸降低且組間比較差異有統計學意義(F=28.387，F=5.334，F=6.991；P＜0.05)；其余三組與RN組比較(t=2.845，t=6.741，t=8.664，t=2.326，t=2.672，t=3.709，t=4.323；P＜0.05)；HGDN組和HCC組與LGDN組比較(t=2.971，t=4.053，t=3.131；P＜0.05)，見表2；患者fMRI定量檢測圖像見圖1。

表2 fMRI定量檢測肝癌相關結節鐵含量()

表2 fMRI定量檢測肝癌相關結節鐵含量()

注：①表中*為與RN組比較，P＜0.05，△為與LGDN組比較，P＜0.05；②RN為再生結節，LGDN為低度不典型性增生結節，HGDN為高度不典型增生結節，HCC為肝細胞癌；③Fe為鐵含量

2.3 fMRI鐵含量檢測對RN及HCC結節的鑒別診斷

ROC曲線分析顯示，fMRI鐵含量檢測預測肝硬化良性結節病變RN的靈敏度為88.20%，特異度為75.50%，截斷值為219.07，AUC為0.832(95%CI：0.734～0.929，P＜0.05)；fMRI鐵含量檢測預測HCC結節病變的靈敏度為89.50%，特異度為81.80%，截斷值為182.77，AUC為0.915(95%CI：0.847～0.983，P＜0.05)，見圖2。

圖2 fMRI鐵含量檢測對肝癌相關結節的鑒別診斷

3 討論

由肝硬化結節發展到HCC是一個多步驟的癌變過程，其中RN為良性肝硬化結節，LGDN、HGDN為癌前病變，HCC為肝癌。在肝硬化結節向肝癌演變過程中，結節中有大量毛細血管和新生血管形成，導致供血轉變，在經典影像學上可見征象，可應用于肝癌結節的鑒別診斷。但由于影像重疊等其他因素，無法根據血供區分HGDN和HCC。有研究發現，肝癌相關結節內鐵含量變化貫穿整個肝癌發生、發展過程，可應用功能影像學檢測結節內鐵含量對肝癌相關結節進行鑒別診斷[10]。

鐵是人體必需元素，在人體內以血紅蛋白、鐵蛋白的形式存在[11]。肝臟作為最重要的鐵儲存和代謝器官，其病變往往伴隨著鐵代謝異常。肝硬化患者常出現內源性鐵沉積，稱為鐵沉積結節[12]。因此，通過測量鐵沉積在肝臟相關疾病診斷及治療中具有重要作用。鄭永昌等[13]研究顯示，在RN和DN內常出現鐵沉積，鐵沉積結節是嚴重病毒感染的標志，對其精確診斷具有重要的臨床意義。有研究顯示，肝癌細胞內鐵含量較癌旁組織顯著降低。RN及DN均可選擇性濃聚鐵離子，而HCC失去該能力。Geramizadeh等[14]研究表明，肝炎演變為肝硬化結節過程中，肝臟內有明顯的鐵沉積，而肝硬化結節發展為HCC的過程中則伴隨著明顯的鐵缺失。本研究病理檢測結果顯示，HCC組實質性和間質性鐵染色分級低于RN組，提示隨著病情發展，肝癌相關結節內鐵含量降低，與Geramizadeh等[14]研究結果一致，具體機制有待進一步研究。

fMRI基于氧和血紅蛋白和去氧血紅蛋白對磁場影響不同成像。氧和血紅蛋白具有抗磁性，對質子馳豫無影響，而去氧血紅蛋白有強順磁性，可引起局部組織磁場不均勻性，導致質子自旋，縮短T2和T2*，降低其加權像信號[15]。作為順磁性物質，鐵可以引起MRI圖像信號變化，Song等[16]研究發現，含鐵結節可縮短MRI中T1、T2馳豫時間，在T2*上含鐵結節呈低信號。本研究顯示，RN、LGDN、HGDN及HCC組間T2、T2*值逐漸延長，鐵含量逐漸降低，提示肝癌相關結節內鐵含量可能與疾病進展有關，且進一步表明從肝硬化結節發展為HCC是一個多階段發展的過程。本研究結果顯示，LGDN、HGDN及HCC組間T2*值無顯著差異，與蘇晉等[17]研究結果不符，推測可能是因為患者局部血流運動等因素對T2*值產生影響。ROC曲線分析顯示，fMRI鐵含量檢測預測肝硬化良性結節病變RN的靈敏度為88.20%，特異度為75.50%，截斷值為219.07，預測肝癌結節病變的靈敏度為89.50%，特異度為81.80%，截斷值為182.77，提示fMRI鐵含量檢測對于肝癌相關結節鑒別診斷具有一定價值。

4 結論

肝硬化患者從RN發展為HCC，會伴有鐵缺失，隨著疾病的發展，患者體內的鐵含量會隨之變化。fMRI鐵含量檢測與傳統方式比較安全性和舒適性更高，所以在臨床上使用fMRI鐵含量檢測對于肝癌相關結節鑒別診斷具有一定應用價值。