腦缺血再灌注損傷的研究及藥物治療進展

唐練亭

（臨沂市中醫醫院，山東臨沂 276002）

嚴重的血管堵塞會導致腦回路中血流量減少，進而造成腦內組織發生損傷，在長時間的耽擱下，腦缺血的病情會惡化成再灌注損傷。如果在短時間內血流量可以恢復，就會使損傷可逆。在短時間的恢復過程中，缺血半暗帶神經細胞能夠行使正常的生理功能，半暗帶的重要性是不可忽視的治療方向[1]。然而在大多數的研究中顯示腦缺血再灌注損傷，在一定程度上加重了患者的病情。因為腦缺血再灌注損傷所發生的機制非常復雜，需要合理地結合藥物，以恢復腦組織的正常生理機能，降低風險事件的產生。

1 腦缺血再灌注損傷概念

從廣義上講，腦缺血是指腦內的血液供應不足，難以滿足腦組織內正常代謝的生理需求，從而產生一系列的病癥。長時間的腦缺血不僅會導致腦組織損傷，而且還會對生命造成威脅，這是一種不可逆的損傷。腦缺血時腦內的組織在一定程度上會發生生物電的變化，出現病例慢波的現象，當缺血一定時間后再灌注，就會導致慢波持續加重。在一定程度和時間內腦內的血流量恢復后，會造成腦內部分功能的喪失，這種嚴重影響腦機能運作的病理叫做腦缺血再灌注損傷[2-3]。

2 腦缺血再灌注損傷的機制

腦缺血再灌注主要是指腦組織在一定的時間后恢復血液的供應量，但是腦組織的損傷反而更加嚴重，這就會導致機體內的神經受到損害，對體征和形態也會造成巨大的影響。

2.1 自由基以及超氧化物的影響

研究發現在腦缺血后，腦組織中血液重新流動，腦和血清中的脂質的過氧化物含量增高，在增高的同時也嚴重影響了腦組織的修復。由于超過再灌注時間的腦細胞中的線粒體喪失了正常的生存環境，導致被破壞殆盡，不能夠使含氧物質充足地進行有氧代謝并產生ATP，在腦缺血再灌注時，氧僅僅只能夠利用一部分的黃嘌呤氧化酶，在能量的驅使下產生新的氧負離子；另一種機制的驅動下原來的氧被利用完后，在某些過氧化物的轉換下，新的自由基產生，而導致脂質物質被利用[4]。這將會破壞細胞的膜結構；導致蛋白質被降解；也會對核酸造成影響，使其主鏈斷裂；也導致透明的膜質結構發生解聚反應，最終引發細胞崩解，線粒體變性使細胞發生不可逆轉的改變，最終導致細胞死亡。當出現大量的自由基時，這會誘導DNA、RNA、多糖甚至是氨基酸大分子物質之間交聯，交聯后的大分子失去其原有的活性和功能，影響機體的正常代謝。另外，氧的自由基增多也會促進興奮性氨基酸的釋放，這類物質會影響神經信號之間的傳遞，當興奮性氨基酸重攝取受阻時，就會導致神經性損傷，最終導致代謝紊亂。內源性抗氧化系統在失調的情況下會導致自由基大量釋放，這些現象大多發生在腦缺血再灌注時。氧自由基和脂質過氧化都是從生理的基本構成上影響腦組織再灌注后的修復功能[5]。

2.2 興奮性氨基酸毒性

興奮性氨基酸的產生會發生在神經突觸的末梢，而在神經元的細胞核角質區域也能夠產生部分興奮性氨基酸。在腦區的不同時期，興奮性氨基酸的影響也不相同。發育的早期階段主要起到神經營養的作用，在發育的后期為“促毒性”作用。過量的興奮性氨基酸對神經也具有一定的傷害，造成神經毒性作用[6-7]。興奮性氨基酸受體活化是影響腦缺血損傷的媒介，在興奮性氨基酸毒性的驅動下，這種物質進一步造成神經元細胞的死亡。興奮性氨基酸最主要的兩種內源性氨基酸是谷氨酸和天冬氨酸，谷氨酸是腦缺血后最早釋放的一種氨基酸，大量的該物質釋放可以激活谷氨酸受體，對神經元的損傷起到關鍵的作用。谷氨酸的作用是能夠阻止鈉離子通道，影響神經遞質的傳遞。谷氨酸、天冬氨酸是神經元之間信息傳遞的主要橋梁，在腦缺血再灌注的時候，谷氨酸和天冬氨酸的大量釋放、重攝取受阻，突觸后膜的興奮性氨基酸受體過度激活，都會造成腦神經損傷。

2.3 細胞內鈣離子超載

離子泵和鈣離子通道的正常運作是影響腦缺血損傷的重要因素。腦缺血后，鈣離子在細胞內就有明顯升高的趨勢，這會造成腦細胞損傷，進一步影響腦組織的神經傳遞功能。氧氣的運輸依靠血液的流通，當發生腦缺血時能量的利用就會下降，導致離子泵的運輸效果降低，導致鈣離子內流增高，最終形成鈣超載，鈣離子的增高導致興奮性氨基酸的釋放增多，作用于受體，使大量的鈣離子內流，進一步激化下游信號通路的傳遞，最終給腦神經元帶來不可逆轉的損傷[8]。

2.4 炎癥反應

腦缺血再灌注的同時，伴隨著炎癥的發生，炎癥反應單方面地利用白細胞黏附作用，阻遏細胞的正常生理代謝，在宏觀的表現下釋放的大量炎性細胞和因子會直接影響腦細胞及腦組織，最終造成損傷。其中與腦缺血再灌注損傷相關的腫瘤壞死因子在腦組織損傷中發揮著重要的作用，在腫瘤壞死因子的誘導下，小膠質細胞核內皮細胞的表面黏附行分子高度表達，不僅促進粒細胞的黏附，而且還參與血腦屏障的改變過程。大腦中相關mRNA 的轉錄和表達受到腫瘤壞死因子的影響，因為這種物質作用在血管壁的細胞之間，導致血管變得更加通透，通透的細胞會發生腦水腫的現象，嚴重的時候就會導致細胞凋亡[9]。白細胞介素是炎癥反應的重要因素之一，在中樞神經系統內所有細胞都可以合成，當腦缺血再灌注時，白細胞介素的含量明顯增多，參與缺血性損傷各個環節，并且能夠使黏附分子高度并且異常表達，粒細胞在血管內皮細胞黏附和腦組織內廣泛地浸潤，這種物質能夠激活血管內皮細胞并且使其分泌、釋放更多的血管活性物質，這種物質能夠造成血壓下降，導致微血栓的形成，并且也會加重腦血管狹窄的程度，從而加重腦缺血再灌注損傷的危害。

2.5 一氧化碳(NO)對腦缺血再灌注損傷益處

NO 能夠維持并且調節血管張力。NO 對該依賴性通道的誘導是由活化的鳥氨酸環化酶所決定的，這種物質能夠使血管舒張，擴大細胞的表面積，減少黏附性分子的聚集，降低白細胞的黏附功能，進一步的保持血液的暢通[10]。

3 腦缺血再灌注損傷配合藥物治療的研究

腦缺血再灌注損傷具有復雜的病理機制，再灌注損傷也存在許多潛在的原因。阻斷缺血性腦損傷是治療的前提目的，通過從腦缺血再灌注損傷的機制出發，目前可以通過阻斷谷氨酸、天冬氨酸等神經遞質的傳遞，來降低神經的興奮性；也可以通過減少NO 的生成含量，維持和改善血流；在抑制細胞的鈣離子超載，使離子泵能夠正常地運作；并且通過藥物治療抑制細胞凋亡，控制炎癥反應[11]。

3.1 自由基清除劑

想要減輕甚至解決腦缺血造成的損傷，清理腦內釋放的自由基非常重要，目前在領域上有兩種清除的方法，一是合成類自由基清除劑，另一個是內源性自由基清除劑。

①合成類自由基清除劑

合成類自由基清除劑是在體外合成的能夠清除體內自由基的一種藥物。依達拉奉在自由基清除劑中起到先鋒作用，它不僅能夠與腦內多余的NO 結合生成依達拉奉基團，還能夠促使這個基團終止過氧化物的反應鏈。在這種機制的清理下，不僅能夠保護腦細胞自由基化，還能夠延遲神經元細胞凋亡，維護血腦屏障的完整性。依達拉奉不僅能夠有效地減少自由基和過氧化物的含量還能夠抑制金屬蛋白酶的活性來減輕腦損傷[12]。

②內源自由基清除劑

機體在正常的情況下也能夠合成有關自由基清除劑的物質，可以消除新陳代謝產生的有害物質，這對機體的抗氧化能力起著重要的作用。超氧化物歧化酶以及衍生物，都是來源于生命體內的活性物質，但是由于超氧化物歧化酶及衍生物都是分子質量比較大的物質，這種質粒在大腸桿菌中進行相應的表達，產生出具有過氧化物歧化酶活力的融合蛋白，這不僅能夠更加容易地穿過細胞膜和線粒體，而且也使融合蛋白作用在腦缺血再灌注損傷中，保護神經細胞，減少神經細胞凋亡，并且有效地清除自由基，減輕了腦組織的損傷。對于女性來說雌性激素不僅能夠促進女性生理器官的發育和成熟，也對大腦的正常發育和分化起著重要的作用。雌激素有一個特殊化學結構，其中含有對苯二酚環，這個環上的酚羥基能夠結合并清除自由基，還自發地保護神經細胞，顯著地減少腦梗死的體積，并且有效地改善腦損傷。維生素E 也能夠附著在細胞膜上，能夠有效地拮抗細胞膜氧化所帶來的損傷。能夠發揮抗氧化性的藥物還有維生素B 類，這種藥物的親脂性比較強，而細胞膜的成分大都是脂類物質，所以這種藥物比較容易透過細胞膜。進入細胞后這類物質就能夠降低腦梗死的免疫，短暫性地恢復再灌注神經的損傷[13]。

3.2 興奮性氨基酸拮抗藥

由于興奮性氨基酸在神經之間的傳遞極為重要，并且也能夠影響腦缺血再灌注損傷的程度，所以谷氨酸、天冬氨酸等興奮性氨基酸的大量釋放，可導致重攝取受阻神經損傷，是腦缺血再灌注的重要因素之一。鈉離子通道的開放受到谷氨酸受體的影響，門控通道開放就會造成鈣離子超載，這種顯現會導致神經元的損傷更加嚴重。研究顯示，瓜萎桂枝湯能夠有效地抑制谷氨酸的受體作用，減少大腦梗死的面積減輕腦神經的損傷程度。并且黃苓苷和黃苓素能夠降低大腦中谷氨酸和天冬氨酸的含量，來減弱神經元的損傷[14]。

3.3 抑制鈣離子超載藥物

目前已經上市的鈣離子拮抗劑尼莫地平是脂溶性鈣通道阻滯劑，這種藥物能夠阻斷L 型鈣離子的通道，減少鈣離子的內流。由于腦缺血是細胞代謝中缺乏腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）的含量，從而抑制了離子泵的活性，使細胞內外鈉離子、鈣離子和鉀離子的含量比值改變較大，這會影響神經細胞的防御系統。鈣離子超載還有其他的原因，因為氫離子會在再灌注時增多，這種物質增多就會導致鈉離子大量內流，內流過程中物質運輸需要消耗能量，這個時候超負荷運作的線粒體會造成功能上的障礙。鈣離子拮抗劑治療能夠阻斷鈣離子的釋放以及降低鈣調蛋白的活性，保護血腦屏障的完整性，擴張腦血管，使腦內血流量增加，進一步保護神經元免受傷害[15]。

3.4 抗炎藥

白細胞在腦缺血后會大量產生，其不會黏附在血管壁上，還會在內表皮上浸潤，不僅加速了細胞凋亡，還影響了細胞的正常生理代謝。如果利用具有抑制炎性效果的藥物，就能夠在一定程度上減少細胞凋亡，促進細胞正常代謝。白細胞介素抑制劑能夠降低小膠質細胞的活化程度，也能降低大腦中中性粒細胞的浸潤和細胞因子的水平，這不僅能夠減小腦缺血再灌注后大腦梗死的面積，也能夠保護腦內神經元免受損傷。炎性細胞會在腦缺血再灌注時產生，這種物質能夠刺激白細胞以及血管內皮細胞黏附因子的表達，這種現象不但對腦細胞沒有任何好處，反而是加重炎癥反應的重要因素[16]。

3.5 中醫中藥的治療

近年來中藥領域對腦缺血再灌注的治療也存在良好的療效。黃芪能夠用來清除自由基，提高離子泵所需要的酶的活性，并且減小丙二醛（MDA）的含量，能夠改善腦缺血再灌注損傷[17]。人參中含有單體皂苷，可提高過氧化物歧化酶及衍生物的含量，改善神經元細胞的功能。中藥在一定程度上控制了腦缺血再灌注所帶來的損傷[18]。

4 結束語

如何減輕腦缺血再灌注損傷已經成為醫學研究的熱點之一，但是由于這種病理機制極其復雜，在臨床上很難確定患者病因，所以如何將藥物治療與實際病例結合，最大程度地發揮藥物治療的潛力，是降低腦缺血再灌注損傷的關鍵因素。