乙酰化修飾對天然免疫調節機制研究取得進展

天然免疫應答是機體應對病原微生物入侵的第一道防線，在殺傷病原微生物、清除感染細胞和維持體內穩態等方面發揮關鍵作用。蛋白質翻譯后修飾（protein post-translational modifications，PTMs）廣泛參與調控各種通路中信號分子的激活。非組蛋白乙酰化修飾（non-histone acetylation）對調控蛋白穩定性、酶活性、亞細胞定位和蛋白與蛋白/DNA 間相互作用十分重要。近年來，非組蛋白乙酰化修飾在天然免疫應答中發揮的功能也逐漸被關注。但乙酰化協同其它翻譯后修飾對天然免疫應答中信號分子活性的調控仍需探索。

近日，中國科學院武漢病毒研究所、病毒學國家重點實驗室、生物安全大科學研究中心陳繼征、陳新文團隊發現HDAC3 在體內外水平都可正調天然免疫應答，作用于信號通路中TBK1，并促進Ⅰ型干擾素產生。該研究首次發現病毒感染時相中TBK1 活化伴隨著翻譯后修飾乙酰化的動態調控，呈現先增強再減弱的趨勢。HDAC3 可直接去乙酰化TBK1 Lys241、Lys692 位點增強TBK1激酶活性，其中TBK1 Lys241 位點的乙酰化修飾水平在病毒早期刺激時相中明顯增強，隨后伴隨著天然免疫信號通路活化而減少。進一步機制研究發現，TBK1 Lys241 位點的乙酰化可增強TBK1 與IRF3 的相互作用，而Lys241 位點的去乙酰化增強了TBK1 磷酸化IRF3 的能力。研究還發現，TBK1 Lys692 位點的乙酰化修飾水平也呈先增強再減弱的調控趨勢，TBK1 Lys692 位點乙酰化修飾會抑制TBK1 二聚體的活化及自身激酶活性。HDAC3 通過去乙酰化TBK1增強TBK1 激酶活性，TBK1 作為激酶也可以磷酸化HDAC3 Ser424位點增強其去乙酰化酶活性。