乳腺癌術后淋巴水腫影響因素研究現狀

肖旭，關瓊瑤，熊靚，沈昱含，蘇艷， 苗金虎，嚴梅，馬希，陳曉容

[1.云南省腫瘤醫院(昆明醫科大學 第三附屬醫院)，云南 昆明 650118； 2.南京醫科大學 附屬逸夫醫院，江蘇 南京 210000； 3.昆明醫科大學 第二附屬醫院，云南 昆明 650101]

隨著全球乳腺癌新發病例的不斷增多，乳腺癌在惡性腫瘤中的占比呈上升趨勢，每年發病人數高達100萬以上[1]。乳腺癌術后淋巴水腫是指在接受多種形式治療的過程中,淋巴管受到侵犯導致管內高蛋白淋巴液回流受阻,發生淋巴液積聚、組織增生繼而發生纖維化的慢性過程引起上肢和腋窩腫脹[2]。術后1個月淋巴水腫開始發生，術后半年到1年發生率從13.5%上升到24.8%，術后1年半、2年發生率分別為28.4%、30.5%，并且呈逐年上升趨勢[3- 5]。淋巴水腫是一種終身疾病，不僅給患者的心理、生理帶來極大的痛苦，而且也給家庭造成經濟負擔[6- 7]。作者對淋巴水腫的風險因素和預防措施進行綜述，旨在為醫護人員全面考慮乳腺癌術后淋巴水腫的風險因素而提前進行干預提供參考。

1 乳腺癌術后淋巴水腫發生風險因素

1.1 人口學因素

1.1.1 年齡因素 患者年紀越大發生淋巴水腫的風險越高。由于淋巴管靜脈網的數量隨年齡增長不斷減少，淋巴引流降低代償能力而誘發淋巴水腫。國外學者Kim等[8]的研究結果顯示，不同年齡段的患者發生風險存在差異，年齡≥50歲患者的發生風險是年齡<50歲患者的1.66倍。黃婧慧等[9]對246例乳腺癌術后患者隨訪2年，年齡在水腫組和非水腫組的組間比較差異有統計學意義。年齡作為乳腺癌術后淋巴水腫影響因素尚存在一些爭議，國內外大部分學者認為年齡因素會影響乳腺癌術后淋巴水腫的發生[10- 11]，但也有少部分學者研究表明年齡不是乳腺癌術后淋巴水腫的風險因素[12- 13]。

1.1.2 種族因素 國外研究顯示，對5類種族人群進行2年的隨訪，非洲裔美國人的發生風險是白人的2.2倍[14]。國內馬小開[15]研究發現，民族與乳腺癌術后淋巴水腫的發生無相關性。有關種族對淋巴水腫影響的研究證據尚不足，且相關研究較少，還需進一步的研究證實。

1.1.3 文化程度 乳腺癌術后淋巴水腫的發生風險隨著教育程度的增高而降低。國外學者Gencay等[16- 17]研究表明，教育水平未達到社區大學者，乳腺癌術后淋巴水腫發生風險是達到或超過社區大學者的2.5倍。孫文雯等[18]調查了不同學歷患者對淋巴水腫預防知識的掌握情況和態度，結果顯示，不同學歷患者對淋巴水腫預防知識的掌握及態度差異有統計學意義，中專及初中以下學歷者占發生水腫患者的70.7%。

1.2 疾病因素

1.2.1 臨床分期和腫瘤大小 腫瘤分期晚、腫瘤體積大與乳腺癌術后淋巴水腫發生呈正相關。豐錦春等[19]研究發現,臨床分期Ⅰ期上肢淋巴水腫發生率為20.31%(39/192)，Ⅱ期為21.70%(51/235)，Ⅲ期為48.65%(18/37)。汪海儀等[20]研究發現,分期較晚乳腺癌患者術后更容易患上肢淋巴水腫。Kim等[21- 22]研究顯示，腫瘤分期Ⅲ期的患者乳腺癌術后淋巴水腫發生風險比腫瘤分期Ⅱ期的患者更高，Ⅱ期患者發生風險比Ⅰ期的患者更高，腫瘤大小每增加1 cm，風險隨之增長1.225倍。有研究[23]對964例淋巴水腫患者隨訪兩年進行Cox回歸分析，大約一半的女性(51.2%)在診斷時患有Ⅱ期乳腺癌，該研究表明疾病晚期淋巴水腫發生的風險更高。因此，乳腺癌的早期發現、早期手術可有效降低乳腺癌術后淋巴水腫的發生率。

1.2.2 陽性淋巴結數目 有研究報道，陽性淋巴結數目越多水腫發生率越高。黃婧慧等[9]研究發現，陽性淋巴結是乳腺癌術后淋巴水腫的危險因素[優勢比(OR)=3.838]。Miller等[24]研究表明，淋巴結陽性數目每增加1個，風險隨之增長1.091倍。

1.3 治療因素

1.3.1 手術方式 有研究[25]顯示行改良根治術的患者比局部腫塊切除術患者發生淋巴水腫的風險高6.16倍。Kim等[22]研究表明，行乳房切除術者乳腺癌術后淋巴水腫發生風險更高。Basta等[26]對3 136例乳腺癌術后患者隨訪4.2年，發現雙側乳房切除大大增加淋巴水腫的發生率。曹欣華等[27]研究表明，采用保乳聯合前哨淋巴結活檢手術治療早期乳腺癌可減少術后并發癥，研究組患者術后淋巴水腫主觀評分明顯高于對照組。由于手術是淋巴水腫發生的不可改變因素，因此醫生可通過改變手術方式減少淋巴水腫的發生率。

1.3.2 手術切口 常見的切口類型有縱切口、斜切口和橫梭形切口。手術采用縱梭形切口,切口向上臂延長,切口愈合后呈“鷹嘴”狀，形成瘢痕較大，導致血液淋巴回流障礙更易造成乳腺癌術后淋巴水腫的發生[10]。趙樹鵬等[28]研究表明，采用橫行切口做手術可降低術后淋巴水腫的發生。手術時可改用橫行切口，減小切口創面，以降低乳腺癌術后淋巴水腫的發生。

1.3.3 腋窩淋巴結清除 腋窩淋巴結清掃范圍過大會損傷大量淋巴管,使患肢淋巴液大量積聚,導致水腫。Sandra等[11]研究表明，僅行腋窩淋巴結清掃術的患者，切除的淋巴結數目不會影響淋巴水腫的發生。Gencay等[16]研究顯示，淋巴結清掃數目與乳腺癌術后淋巴水腫之間沒有相關性。但Kilbreath等[17]研究發現，行腋窩淋巴結清掃時，清掃數目多(>5個)的患者乳腺癌術后淋巴水腫發生風險增加。Miller等[24]研究發現，行腋窩淋巴結切除的患者發生乳腺癌術后淋巴水腫的風險比行前哨淋巴結活檢患者增加11.819倍。楊杰等[29- 30]研究認為,腋窩淋巴結清掃數目越多越容易增加乳腺癌術后淋巴水腫的發生風險。淋巴結清掃數目與乳腺癌術后淋巴水腫的發生是否密切相關尚有爭議，還需要開展進一步的研究來證實。

1.3.4 術后并發癥 Sandra等[11]研究表明，術后上肢早期水腫是發生乳腺癌術后淋巴水腫的危險因素，早期水腫在該研究的危險因素中屬風險最高因素。楊潛[10]研究顯示，術后出現并發癥的患者相較于無并發癥的患者發生淋巴水腫的風險值為8.493。BeviLacqua等[31]2012年采用隊列研究方法調查了1 054例乳腺癌患者，隨訪了5年，應用Cox比例風險回歸分析術后血腫、感染和早期水腫的發生情況，5年后淋巴水腫發生率為10%～62%。唐小喬等[30，32]研究證實術后并發癥是發生乳腺癌術后淋巴水腫的風險因素。

1.3.5 放療因素 放療后微細的淋巴管狹窄或閉塞及皮下組織發生纖維化限制了淋巴回流，從而誘發乳腺癌術后淋巴水腫。豐錦春等[19]研究發現，接受放療組上肢淋巴水腫發生率為38.14%,未接受放療組為19.35%,行放療的患者上肢淋巴水腫發生率是未行放療者的2倍。Warren等[33]調查了1 099例術后行放射治療的患者，放療導致的淋巴水腫累積發生率如下：胸壁占3.1%，鎖骨上占21.9%，腋窩占21.1%。黃婧慧等[9- 10，30，32]研究發現，放療是乳腺癌術后淋巴水腫發生的主要危險因素(P<0.05)。接受放射治療的乳腺癌患者發生術后淋巴水腫的風險更高，放療前應早期進行風險評估及預防性干預以降低術后淋巴水腫的發生率或減輕其嚴重程度。

1.3.6 化療因素 黃婧慧等[9]對246例乳腺癌術后患者進行回顧性分析，發現化療(OR=6.669)是術后淋巴水腫發生的影響因素。國外學者研究[21]認為化療會影響術后淋巴水腫的發生，而謝玉環[34]的研究與之相悖，認為化療對術后淋巴水腫的發生并沒有影響。化療對術后淋巴水腫發生風險影響的研究結果尚存在爭議，還需要進行進一步研究。

1.3.7 內分泌治療 黃婧慧等[9]對246例患者進行回顧性研究，表明術后內分泌治療是發生淋巴水腫的影響因素(P<0.05)。但目前國內相關研究報道較少，內分泌治療是否是乳腺癌術后淋巴水腫的影響因素有待進一步研究。

1.3.8 患肢抽血和輸液 Kilbreath等[17]研究認為，患肢抽血會增加乳腺癌術后淋巴水腫的發生風險，而患側輸液不會增加發生風險。但BeviLacqua等[31]研究結果表明，患側手臂輸液會增加乳腺癌術后淋巴水腫發生率。在乳腺癌術后患者的護理中，避免在患肢抽血及輸液等，以減輕患者不適及術后并發癥。

1.3.9 優勢側 楊潛等[10]對60例單側乳腺癌隨訪3年，研究結果表明優勢手與術后上肢淋巴水腫無關。但Clark等[13]研究表明,手術側是優勢側發生乳腺癌術后淋巴水腫的風險是非優勢側的0.6倍。目前研究有關優勢側與發生淋巴水腫的相關性報道不多，結果還存在爭議，亟待進一步研究證實。

1.4 體質因素

1.4.1 體重指數(BMI) BMI過高使機體所需的淋巴液循環及血液量更大,加重了機體循環負荷,致使機體出現水腫。國內學者研究發現,BMI≥25 kg·m-2的患者上肢淋巴水腫發生率為34.44%，而BMI<25 kg·m-2者發生率為17.89%,BMI越大發生水腫風險越高[18]。國外學者研究發現，BMI≥30 kg·m-2者比BMI≤24.9 kg·m-2者發生乳腺癌術后淋巴水腫的風險高3倍[35]。王季等[36]對472例乳腺癌患者前瞻性研究顯示， BMI>30 kg·m-2患者比BMI<25 kg·m-2患者上肢淋巴水腫發生率高3.58倍，比BMI 25～30 kg·m-2患者高2.48倍。一項研究發現患者BMI≥30 kg·m-2會增加乳腺癌術后淋巴水腫發生率，BMI過高的患者易出現脂肪壞死，造成術后淋巴水腫加重[37]。黃婧慧等[9，14，30]研究也證實BMI是乳腺癌術后淋巴水腫發生的獨立危險因素，與既往研究結果一致。長期以來肥胖一直被認為是乳腺癌術后淋巴水腫的危險因素，但是減輕體重在管理乳腺癌術后淋巴水腫中的益處尚未明確。Lin等[38]研究表明，控制體重可以有效降低乳腺癌術后淋巴水腫的發生率。

1.4.2 體內化學成分 研究表明乳腺癌術后淋巴水腫的發生不僅與BMI有關，還與體內化學成分有關[39- 40]。Ryu等[39]發現，發生水腫時多不飽和脂肪酸濃度會隨之升高，脂肪酸脫氫酶活性指數升高。隨后李曉平[40]將脂肪代謝納入研究，結果表明患者自身體內的脂肪代謝異常可能與乳腺癌術后淋巴水腫的發生相關。

1.4.3 基因因素 有研究表明基因也是乳腺癌術后淋巴水腫的影響因素[41- 42]。Fu等[41]研究證明基因顯型會使液體潴留，從而導致淋巴水腫。VEGF家族對胚胎形成或腫瘤增殖過程中血管淋巴管生成的促進作用早已被證實。Jeltsch等[42]證實VEGF-C與受體FLT-4結合能特異性作用于淋巴系統。VEGF-C基因腺病毒載體注入小鼠皮下,引起皮膚的淋巴管增生，即可建立對人類原發性淋巴水腫基因治療的實驗模型。由此可見，篩查基因顯型對早期識別乳腺癌術后淋巴水腫具有重要意義。但是，由于基因檢測費用高，所以基因篩查方法用來早期識別乳腺癌術后淋巴水腫尚難以推廣，還需要臨床醫護人員加強對患者的宣教，使患者重視基因檢測。

1.5 并發癥

1.5.1 高血壓 高血壓時體液里水鈉潴留，細胞外液量增加易引發皮下水腫。此外患者在用藥過程中使用鈣離子拮抗劑可誘發水腫。黃婧慧等[9]對246例乳腺癌術后患者進行回顧性研究，多因素分析顯示高血壓(OR=11.868)是乳腺癌術后淋巴水腫的影響因素。Meeske等[43]的臨床研究和Disipio等[44]的Meta分析均證實高血壓是乳腺癌術后淋巴水腫發生的危險因素之一。楊潛等[10，32，45]的研究表明，合并高血壓是發生乳腺癌術后淋巴水腫的危險因素，有高血壓史患者術后發生淋巴水腫的風險相較于無高血壓病史者增加5.609倍。有研究[10]表明，早期控制血壓可降低乳腺癌術后淋巴水腫的發生，臨床醫護人員應重視合并高血壓的乳腺癌患者，早期識別風險因素并進行預防性干預。

1.5.2 糖尿病 合并糖尿病的患者相較于未合并糖尿病的患者更易發生水鈉潴留，導致血管內液增多，從而引起組織間液增多，液體積聚到一定程度易發生水腫。劉軍等[46]對250例乳腺癌術后患者隨訪6年，研究發現合并糖尿病是導致乳腺癌術后上肢淋巴水腫發生的主要影響因素之一。研究表明控制高血壓、糖尿病可預防術后淋巴水腫的發生[10,46]。

1.6 認知及行為因素

1.6.1 術后功能鍛煉 楊潛[10]研究發現術后功能鍛煉是乳腺癌術后淋巴水腫的保護因素。劉曉溪等[32]研究發現術后上肢功能鍛煉可降低上肢淋巴水腫發生率(P<0.05)。BeviLacqua等[31，46]研究證實，缺乏上肢功能鍛煉是導致乳腺癌術后淋巴水腫發生的主要因素之一(P<0.05)。王玲等[47]認為淋巴水腫預防行為對乳腺癌術后淋巴水腫的發生有影響，該研究將淋巴水腫預防行為因素納入到風險評估中，證實淋巴水腫預防行為對乳腺癌術后淋巴水腫的發生有一定影響。因此，臨床醫護人員應加強患者術后患肢功能鍛煉的指導及健康教育。

1.6.2 相關知識認知 有研究顯示,缺乏相關知識是導致乳腺癌術后淋巴水腫發生的重要影響因素[48]。范奕送等[49- 50]研究發現，開展乳腺癌術后淋巴水腫相關知識健康宣教的患者淋巴水腫發生率為12.50%，未開展健康教育的患者淋巴水腫發生率為37.50%。開展宣教后患者提高了對乳腺癌術后淋巴水腫的認識及功能鍛煉的依從性，明顯降低了乳腺癌術后淋巴水腫的發生率。楊璇等[51]對338例乳腺癌患者隨訪2年，將患者對乳腺癌術后淋巴水腫的認知情況納入危險因素中，建立了乳腺癌術后淋巴水腫風險等級預測模型，該研究證明患者對乳腺癌術后淋巴水腫的認知情況是發生淋巴水腫的危險因素。

1.7 心理社會因素

Pusic等[52]的研究發現，乳腺癌術后發生淋巴水腫的患者比未發生淋巴水腫的患者心理健康和生理健康得分低。需要重視發生水腫患者的心理健康問題，避免患者產生焦慮、抑郁等負性心理。Jeffs等[53]的研究發現，由于害怕他人發現自己佩戴袖套是因為疾病的原因，發生淋巴水腫的患者拒絕出門時佩戴彈力手臂套，從而產生抵抗心理。由此可見，缺乏社會支持也會導致患者依從性降低，使其不能達到有效治療從而增加水腫的嚴重程度。

1.8 其他因素

自然環境對乳腺癌術后淋巴水腫的發生可能也有影響。一項研究表明氣溫可以輕微影響細胞外液的變化，從而引發水腫[54]。在海拔方面，劉煜仲等[55]納入7項研究進行Meta分析，結果顯示，乘飛機旅行與淋巴水腫發生無明顯關聯。該研究證實海拔并非是發生淋巴水腫的影響因素，目前空氣濕度對淋巴水腫發生的影響尚未見相關研究報道。

乳腺癌術后淋巴水腫會影響患者生活質量，早期預防顯得尤為重要。目前已有研究表明徒手淋巴引流、抗阻力訓練、肢體氣壓治療等可有效預防術后淋巴水腫及改善患者心理感受[32,53,56]。劉曉溪等[32]對150例乳腺癌患者術后采取肢體氣壓與功能鍛煉，干預后患者的社會、家庭狀況及情感狀況評分明顯高于干預前。Zimmermann等[56]研究報道，術后早期接受徒手淋巴引流的患者手術側未發生淋巴水腫，而未接受徒手淋巴引流的患者發生了水腫。針對危險因素進行預防可有效降低淋巴水腫的發生，國內外已有研究報道淋巴水腫風險預測模型可有效預測水腫發生風險[22,31,57- 58]，但目前國內預測模型的研究還處于起步階段，預測模型還未能在臨床進行推廣應用。

2 乳腺癌術后淋巴水腫風險預測模型的研究

BeviLacqua等[31]在2012年報道了乳腺癌術后淋巴水腫列線圖預測模型，構建了3個乳腺癌術后淋巴水腫列線圖預測模型，包括術前、術后6個月內、術后6個月以上。5年后發病風險分別為18%～62%、10%～66%、10%～62%。他們建立了淋巴水腫風險預測網站(http://www.lymphedemarisk.com/),輸入年齡、體重、身高、化療次數、是否接受過淋巴結清掃術和放療、術后6個月是否發生水腫等指標值后，可在線計算出淋巴水腫術后5年的發生率。2013年,Kim等[22]對實施乳腺癌改良根治術和保乳手術的772例患者進行回顧性分析,建立Cox回歸發病風險預測模型,納入輔助化療、淋巴結清掃數目、放射治療3個指標，將發病風險分為3個等級，低度風險為≤1個危險因素，中度風險為2個危險因素，高度風險為3個危險因素。2014年，王玲[57]報道了風險評分系統，該研究納入的風險因素為手術切口類型、腋窩淋巴結清掃范圍、放療、預防行為、腫瘤部位，并構建Logistic評分系統和Additive評分系統。當Logistic評分≥35分和(或)Additive評分≥13分，患者發生淋巴水腫的風險較高。2019年，楊璇[58]報道了風險等級模型,該模型預測因子包括放療、體重增加、淋巴結清掃數目、乳腺癌術后淋巴水腫相關知識掌握程度，將乳腺癌術后淋巴水腫發生風險進行分級，綜合得分<160分為低度風險，綜合得分160>240分為中度風險,綜合得分>240分為高度風險。該模型首次將患者對乳腺癌術后淋巴水腫的認知情況納入危險因素中,可以個體化預測乳腺癌術后淋巴水腫發生風險,針對風險采取預防措施以降低淋巴水腫的發生率。

3 小 結

綜上所述，乳腺癌術后淋巴水腫風險因素研究中已包括人口學因素、治療因素、疾病因素、行為因素、疾病認知因素等。研究結果表明，患者的年齡、文化程度、淋巴結陽性數目、淋巴結清掃水平、腫瘤分期及大小、手術方式、放化療、并發癥、BMI、功能鍛煉、體內化學物質、基因、認知及心理社會支持等都與乳腺癌術后淋巴水腫的發生存在一定相關性。目前乳腺癌術后淋巴水腫的研究多趨向治療、護理措施，預防措施研究較為少見。乳腺癌術后預防淋巴水腫的措施主要為淋巴水腫風險預測模型。由于目前有關淋巴水腫風險預測模型研究甚少且尚未在臨床推廣應用，缺乏統一標準。因此，醫護人員應積極開展影響乳腺癌術后淋巴水腫的主要風險因素及預防措施的研究，以減輕淋巴水腫的發生率。