大肝癌的介入治療進(jìn)展

覃佳 張曉磷（通訊作者） 趙文江 袁崟鵬 焦盼

（1 三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 湖北 宜昌 443003）

（2 宜昌市中心人民醫(yī)院介入放射科 湖北 宜昌 443003）

1.介入治療

1.1 常規(guī)TACE（conventional-TACE，c-TACE）

TACE 將微導(dǎo)管超選擇性插入腫瘤供血?jiǎng)用}，注入化療藥及栓塞劑使其缺血壞死。c-TACE 主要使用帶化療藥物的碘化油乳劑栓塞，輔以明膠海綿、PVA、空白微球。對(duì)于肝功能Chlid-Pugh A 或B 級(jí)，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Onco Logy Group，ECOG）體力評(píng)分0 ～2 分的大肝癌患者，如果不能或不愿接受手術(shù)者，符合：（1）腫瘤體積比例＜70%；（2）門靜脈主干未完全阻塞或雖完全阻塞但門靜脈代償性側(cè)支血管豐富；（3）大肝癌破裂出血、肝動(dòng)脈-門靜脈分流造成門靜脈高壓出血；（4）大肝癌術(shù)前減瘤降低腫瘤分期，為切除或肝移植創(chuàng)造機(jī)會(huì)；（5）大肝癌切除或肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)，可以行TACE治療。Zhou 等[1]采用c-TACE 治療C 期大肝癌，中位生存期為14 個(gè)月，6 個(gè)月和12 個(gè)月生存率為85%和73.3%，說明TACE 治療大肝癌近期療效較好。對(duì)于大肝癌，需分次栓塞，一次碘油劑量不超過20ml 為宜，過度栓塞易導(dǎo)致溶瘤綜合征，大量腫瘤崩解的代謝物質(zhì)入血，引起高鉀血癥、高尿酸血癥、高磷血癥和低鈣血癥、易并發(fā)代謝性酸中毒及急性腎功能衰竭，進(jìn)展迅速，死亡率極高。介入治療的優(yōu)勢(shì)主要在于其微創(chuàng)、精準(zhǔn)、低量、高效等，已成為不可切除肝癌一線治療方式。雖有研究提出微波消融對(duì)大肝癌療效優(yōu)于TACE，術(shù)后并發(fā)癥更低，但微波消融仍主要用于＜5cm 肝癌患者，大肝癌體積大，三維空間易遺漏導(dǎo)致治療盲區(qū)，若消融不完全，易激活腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致其更快進(jìn)展，因此需要慎重。

1.2 藥物洗脫微球TACE（drug eluting beads-TACE，DEBTACE）

藥物洗脫微球即載藥微球，主要通過陽(yáng)離子與陰離子基團(tuán)相互作用而結(jié)合化療藥物，一方面作為適形性良好的永久栓塞劑阻斷腫瘤血管，另一方面能加載更多藥物長(zhǎng)時(shí)間緩慢釋放，使腫瘤區(qū)的藥物濃度維持在較高水平，同時(shí)減少所需藥物濃度，減輕毒副反應(yīng)。Ou 等[2]發(fā)現(xiàn)DEB-TACE 組中位疾病進(jìn)展時(shí)間明顯長(zhǎng)于c-TACE 組，前者2 年TTP 更長(zhǎng)，但兩組3 年生存率和TTP無顯著性差異。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[3]中DEB-TACE 組1、2 年生存率為86.2%和56.8%，c-TACE 組為83.5%和55.4%，兩者生存率相似，前者術(shù)后疼痛發(fā)生率更少。目前DEB-TACE 與c-TACE 療效仍有爭(zhēng)議，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)兩者長(zhǎng)期療效并無顯著性差異，部分DEB-TACE 近期療效優(yōu)于c-TACE。載藥微球治療大肝癌，術(shù)中、術(shù)后不良反應(yīng)程度均比碘油輕，術(shù)后肝功能恢復(fù)較快，但價(jià)格較為昂貴。

1.3 選擇性內(nèi)放療（selective internal radiotherapy，SIRT）

SIRT 主要應(yīng)用材料包括90Y 微球、放射性碘化油，阻斷腫瘤血供的同時(shí)持續(xù)產(chǎn)生低劑量輻射殺傷腫瘤細(xì)胞。在一項(xiàng)索拉非尼和90Y 樹脂微球治療肝癌的亞洲開放、隨機(jī)、3 期試驗(yàn)[4]中162 例接受索拉非尼治療，130 例接受了SIRT。接受索拉非尼和SIRT 患者的總生存期分別為10.4 個(gè)月和11.3 個(gè)月，后者的緩解率高于前者，但兩者總疾病控制率相似。雖然90Y 微球治療的緩解率較高、不良事件較少，但未能顯著改善生存期，并且SIRT 聯(lián)合索拉非尼與索拉非尼單藥相比也未改善生存期[5-6]。雖然內(nèi)放療未顯示出優(yōu)勢(shì)，但對(duì)＞10cm的大肝癌，在傾向性評(píng)分匹配后，外放療組中位生存期明顯優(yōu)于非放療組，分別為10.1 和5.4 個(gè)月[7]，提示外放療對(duì)大肝癌有積極治療作用。

2.以TACE 為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療

2.1 TACE+射頻消融

射頻消融將電極針插入腫瘤組織內(nèi)，兩者間形成電流通路，通過高頻電波使組織發(fā)生離子振蕩，使局部溫度升高，使腫瘤細(xì)胞凝固性壞死。對(duì)于聯(lián)合消融治療順序，主要包括序貫聯(lián)合治療和同時(shí)聯(lián)合治療，前者在TACE 術(shù)后2 ～4 周行消融治療，后者兩種治療方式無間隔期，目前序貫治療多見。Yuan等[8]對(duì)比同時(shí)聯(lián)合及序貫聯(lián)合治療大肝癌的效果，同時(shí)組1、3、6 個(gè)月完全緩解率分別為58.3%、56.2%、47.9%，序貫組分別為37.5%、33.3%、27.1%。同時(shí)組1、2、3 年生存率分別為95.8%、85.4% 和58.3%，序 貫 組 分 別 為83.3%、68.7% 和43.8%，無嚴(yán)重并發(fā)癥產(chǎn)生，安全且有效。Tu 等[9]在TACE 序貫聯(lián)合射頻消融治療基礎(chǔ)上，進(jìn)一步行放射性粒子植入術(shù)，術(shù)后1、2、3 年生存率為100%、95.7%、55.8%，而單純序貫組分別為91.3%、55.8%、38.3%，使大肝癌生存率進(jìn)一步提高，顯示綜合治療對(duì)大肝癌具有重要意義。對(duì)于射頻消融，導(dǎo)致腫瘤殘余的危險(xiǎn)因素主要包括大血管熱沉積效應(yīng)、鄰近重要結(jié)構(gòu)、形態(tài)不規(guī)則及浸潤(rùn)性生長(zhǎng)方式、體積較大。TACE 可減少熱沉效應(yīng)，另外，采用水分離技術(shù)和聯(lián)合分子靶向藥也能減少射頻消融后腫瘤殘余問題。

2.2 TACE+微波消融

不同于射頻消融，微波消融主要是利用微波針尖產(chǎn)生磁場(chǎng)使水分子運(yùn)動(dòng)碰撞產(chǎn)熱，讓腫瘤細(xì)胞迅速壞死。優(yōu)勢(shì)主要在于升溫迅速，時(shí)間短，消融范圍大，效率高。Hu 等[10]使用微波消融+TACE 序貫治療84 例直徑5 ～10cm 大肝癌伴肝硬化患者，術(shù)中碘油用量2 ～10ml，1 年、2 年、3 年生存率分別為81%、68%、49%，3 年局部腫瘤進(jìn)展率為25.8%，3 級(jí)并發(fā)癥包括2 例腹腔出血后行輸血及栓塞治療。消融聯(lián)合TACE明顯降低栓塞劑、化療藥用量，降低肝腎功能損傷，但對(duì)于鄰近重要臟器病灶需慎重。除了熱消融，TACE 聯(lián)合冷凍消融也取得了不錯(cuò)的近期療效，嚴(yán)重不良反應(yīng)少，但尚待大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.3 TACE+分子靶向藥

目前，一線分子靶向藥包括索拉非尼、侖伐替尼，二線包括瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫蘆單抗，主要用于晚期肝癌患者。Zhu 等[11]回顧性研究了106 例中大型肝癌（直徑3.1 ～7.0cm）患者，在TACE 術(shù)3 ～5 天后聯(lián)合使用索拉非尼，TACE 術(shù)后1 ～2 周行射頻消融，患者中位無復(fù)發(fā)生存期及中位總生存期（24、63 個(gè)月）明顯長(zhǎng)于單純TACE+射頻消融組（10、36 個(gè)月），介入聯(lián)合分子靶向藥對(duì)大肝癌治療顯示出良好的前景，顯著提高了生存期，但分子靶向藥價(jià)格不菲，對(duì)患者仍是不小的負(fù)擔(dān)，因此需綜合考慮，決定最優(yōu)方式。

3.結(jié)語

目前，隨著影像技術(shù)不斷發(fā)展，小肝癌檢出率不斷增高，然而大肝癌發(fā)病仍不在少數(shù)，絕大多數(shù)失去外科手術(shù)機(jī)會(huì)，行介入微創(chuàng)治療。而新型栓塞材料例如可載藥微球、放射性微球出現(xiàn)，帶給患者更多治療選擇，而分子靶向治療也在蓬勃發(fā)展，各種免疫治療臨床試驗(yàn)錦上添花，為患者帶來福音。隨著觀念轉(zhuǎn)變，綜合治療模式定當(dāng)讓大肝癌治療更上一個(gè)臺(tái)階。