別嘌醇降尿酸，注意事項知多少

如今，高尿酸血癥已經(jīng)成為三高（高血壓、高血糖、高血脂）之外的“第四高”，因其高患病率，日益引起人們的關注。據(jù)報道，我國目前約有高尿酸血癥者1.2億，約占總人口10%，高發(fā)于中老年男性和絕經(jīng)后女性，且年輕化趨勢明顯。

對于高尿酸血癥，藥物是治療的主要措施。其中，別嘌醇是多數(shù)指南推薦的降尿酸一線藥物。它的優(yōu)勢主要在于其療效和經(jīng)濟性，但在用藥過程中有很多的注意事項，若疏忽了這些問題或會影響你的應用。本期專家評藥，就來談談——

高尿酸血癥是嘌呤代謝紊亂引起的一種代謝性疾病，對人體健康的危害極大：高尿酸血癥導致機體內(nèi)血尿酸濃度過高，會使尿酸析出結晶沉積于腎臟，造成痛風性腎病，嚴重的可能導致腎功能衰竭；會導致痛風性關節(jié)炎，嚴重的可導致關節(jié)畸形；高尿酸血癥屬于代謝性疾病，如果機體內(nèi)的血尿酸水平升高，可能影響機體內(nèi)血糖以及血脂等的代謝，增加患者得糖尿病及血脂異常的風險。

急性期緩解癥狀，慢性期降尿酸

高尿酸血癥引起的上述危害不容小覷，一旦有了高尿酸血癥一定要認真對待，積極防治。

無癥狀高尿酸血癥，在沒有痛風病史，沒有危險因素（如高血壓、血脂異常等心血管疾病，肥胖、糖尿病以及腎臟疾病等）時，需要持續(xù)觀察，可先考慮非藥物干預（如飲食控制），減少尿酸生成，增加尿酸排出，定期復查血清尿酸值。若尿酸值穩(wěn)定且不是很高，可暫不考慮藥物治療（因尿酸值處于相對穩(wěn)定水平時，它對于腎臟、血管的影響相對較小）。而對于有高危險因素或疾病的無癥狀高尿酸血癥者，中國專家共識建議應給予藥物治療，啟動藥物治療的血尿酸值應>540μmol/L，達標值為<420μmol/L。

在痛風發(fā)作的急性期，因起病急、病情重、變化快，此時應立即休息，可用藥物緩解，以便迅速控制關節(jié)炎癥狀。一線治療藥物主要有秋水仙堿、非甾體類抗炎藥。若對這兩類藥有禁忌或效果不佳及有腎功能不全的患者，可用糖皮質(zhì)激素（長效的勿用）控制癥狀，同時注意防治高血壓、糖尿病、水鈉潴留、感染等反應。

在慢性痛風性關節(jié)炎期，未經(jīng)治療或治療不徹底者，痛風反復發(fā)作，可致關節(jié)受累，尿酸鹽在關節(jié)等處沉積形成痛風石。而慢性期的用藥，主要就是降尿酸治療。臨床常用的降尿酸藥物主要分為抑制尿酸生成和促進尿酸排泄兩類。其中，抑制尿酸生成的藥物有別嘌醇、非布司他，而促進尿酸排泄的有丙磺舒、苯溴馬隆。此外，近年來也出現(xiàn)了新型降尿酸藥物，如可分解尿酸的尿酸酶，用于放化療所致的高尿酸血癥或部分難治性痛風。

具體如何選擇呢？首選一線，兼顧二線。此前美國風濕病學會（ACR）公布了2020年版的痛風管理指南，推薦別嘌醇為治療慢性痛風時首選的一線藥物，包括中重度的慢性腎病患者，也都推薦使用別嘌醇來進行高尿酸的控制。2020年中國指南并未區(qū)分一二線用藥，或可理解為別嘌醇、非布司他、苯溴馬隆都是可選用的治療藥物。別嘌醇作為大多數(shù)指南選定的一線藥物，與非布司他、苯溴馬隆相比，優(yōu)勢就在于它的經(jīng)濟性。有研究表明，別嘌醇300毫克比非布司他40毫克治療痛風花費的成本更少，每個患者平均節(jié)約4100多元，且多獲得0.067個質(zhì)量調(diào)整生命年。

看準適應癥，小劑量開始

嘌呤在人體內(nèi)代謝產(chǎn)物為尿酸，在嘌呤轉化成尿酸的過程中，需要與黃嘌呤氧化酶結合。而別嘌醇及其代謝產(chǎn)物，結構與嘌呤類似，可以與黃嘌呤氧化酶結合，但是不會轉化為尿酸。也就是說，別嘌醇對于黃嘌呤氧化酶來說，是個“假貨”，可以抑制黃嘌呤氧化酶的作用，使尿酸合成減少，進而使血中的尿酸濃度降低，減少尿酸在骨骼、關節(jié)及腎臟等處的沉積，減輕因為高尿酸所致各種疾病的癥狀。

在服用別嘌醇時，宜從小劑量開始，逐漸增量。成人的初始劑量為每日50～100mg，分1～2次服用。每周可遞增50～100mg，逐漸遞增至每日200～300mg，分2～3次服用。每2周測血與尿中的尿酸水平，如已達正常水平，則不必再增加劑量，可以逐漸減量，用最小有效量維持較長的治療時間。如果仍然升高者，可以繼續(xù)增加劑量，但每日最大劑量不得超過600mg。

血尿酸水平高的兒童患者，主要是由其他疾病造成的繼發(fā)性高尿酸血癥，也可以使用別嘌醇治療。6歲以內(nèi)每次50mg，一日1～3次；6～10歲，每次100mg，一日1～3次。兒童發(fā)育與體重情況的個體差異較大，所以在具體用藥時，需要根據(jù)實際情況酌情調(diào)整劑量。

別嘌醇的適應癥如下：

1.用于各種原因導致的高尿酸血癥

原發(fā)性高尿酸血癥沒有明確致病因素，可能與遺傳、性別、年齡、生活方式、飲食習慣等多種原因相關。而腫瘤、血液病、慢性中毒、高嘌呤飲食等原因則會造成繼發(fā)性的高尿酸血癥。無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性，導致血尿酸增加的原因有2個，一個是尿酸產(chǎn)生增多，另一個是尿酸排泄減少。

對于前者，別嘌醇尤其適合，因為它可以抑制黃嘌呤氧化酶的活性，起到“釜底抽薪”的作用，使尿酸的生成減少。而對于后者，主要是因為腎功能不全，也可以使用別嘌醇減少尿酸生成，不僅可以降低血尿酸，還可以減輕高尿酸對腎臟的傷害。

2.用于治療痛風、痛風石，適用于反復發(fā)作的慢性痛風者預防痛風復發(fā)

當血液中尿酸濃度過高，超過了尿酸的溶解度時，在關節(jié)和周圍軟組織就會析出尿酸鹽結晶沉積，誘發(fā)炎癥刺激，產(chǎn)生劇烈疼痛，進而出現(xiàn)反復發(fā)作的急性關節(jié)炎和軟組織炎癥。長期痛風會刺激機體形成慢性異物肉芽腫反應，即痛風石，造成局部骨質(zhì)缺損、關節(jié)畸形。別嘌醇可以降低血中尿酸水平，防止尿酸形成結晶沉積，預防痛風石形成，并可以使已經(jīng)形成的尿酸結晶溶解。

3.用于尿酸性腎結石和尿酸性腎病

尿酸通過腎臟排泄，如果體內(nèi)尿酸水平過高，在腎臟就容易析出尿酸結晶，進而會形成尿酸結石。長期持續(xù)的高尿酸，會使尿酸在腎組織內(nèi)沉積，導致腎損傷，造成尿酸性腎病。別嘌醇可以降低血尿酸的水平，避免尿酸在腎臟中沉積，促使尿酸結晶和尿酸結石的溶解，保護腎臟不受傷害。

過敏反應較常見，注意事項要記牢

別嘌醇為嘌呤類似物，不可避免會對人體中涉及嘌呤及吡啶代謝酶的活性產(chǎn)生影響。而且常需重復大劑量給藥維持藥效，由此會帶來許多的不良反應。

1.過敏反應：較常見，皮疹發(fā)生率3%～10%，呈現(xiàn)瘙癢性丘疹或蕁麻疹，進行對癥處理后多數(shù)可緩解。極少數(shù)患者可能發(fā)生藥物超敏綜合征，出現(xiàn)剝脫性皮炎、中毒性表皮松解癥、重癥多形紅斑藥疹等，嚴重者可致死亡。所以如果出現(xiàn)皮疹，建議盡快去醫(yī)院皮膚科診治，請醫(yī)生對癥處理。如果皮疹廣泛，對癥處理無效，并有加重趨勢時，必須停藥。

2.胃腸道反應：有1%～3%的人會出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道反應，多數(shù)人表現(xiàn)為較輕微的一過性反應。如果出現(xiàn)重癥反應，或是癥狀持續(xù)存在，應及時到醫(yī)院診治。

3.血液系統(tǒng)：別嘌醇可能會導致骨髓抑制，但很少見，發(fā)生率小于1%。還可能導致白細胞、血小板減少或貧血，無論出現(xiàn)哪種血液成分減少的現(xiàn)象，均應考慮停藥。

4.神經(jīng)系統(tǒng)：常見頭痛、頭暈，罕見手腳麻木感、刺痛或疼痛、乏力等末梢神經(jīng)炎癥狀。

5.其他：偶見脫發(fā)、發(fā)熱、淋巴結腫大 、肝毒性、間質(zhì)性腎炎及過敏性血管炎。

此外，別嘌醇還有以下注意事項：

1.不能用于痛風急性發(fā)作。因為別嘌醇本身沒有抗白細胞趨化、抗炎和鎮(zhèn)痛作用，在急性期時沒有直接療效。相反，別嘌醇使血中尿酸水平下降過快，會使已經(jīng)形成的尿酸結晶或是痛風石表面溶解，在關節(jié)和軟組織局部形成不溶性結晶而加重炎癥，造成嚴重刺激，誘使痛風癥狀加重。所以通常在痛風急性發(fā)作癥狀消失2周之后，才能開始應用。

2.可能會誘發(fā)痛風發(fā)作。別嘌醇在用藥初期可能誘發(fā)痛風急性發(fā)作，所以在用藥初期的4～8周內(nèi)，建議在醫(yī)生指導下與小劑量的抗炎止痛藥如秋水仙堿、雙氯芬酸鈉或吲哚美辛等藥物聯(lián)合應用。

3.充分飲水與堿化尿液。高尿酸血癥者需要確保攝入充足的水分（每日飲水量2000～3000ml），以維持足夠的尿量。并且要多吃堿性食物，或是應用碳酸氫鈉片堿化尿液，增加尿酸在尿液中的溶解度，利于尿酸的排泄。

4.合理應用。使用別嘌醇期間應定期檢查血象及肝腎功能。對于腫瘤化療相關的高尿酸血癥，別嘌醇的治療應在腫瘤化療前開始。老年人及肝腎功能下降者應慎用，對別嘌醇過敏、嚴重肝、腎功能不全者及血細胞明顯低下者禁用。此外，不建議無癥狀的高尿酸血癥者服用別嘌醇。

相互作用惹煩惱，避免同服麻煩少

別嘌醇作為肝藥酶抑制劑，與其他藥物同服可使其他藥物的代謝減慢，因此應避免與其他藥物同服以降低不良反應的發(fā)生風險。

1.與氨芐西林或阿莫西林同用時，皮疹的發(fā)生率增多。

2.呋塞米、依他尼酸、氫氯噻嗪等利尿劑會拮抗別嘌醇的作用，合用時需注意調(diào)整藥量。

3.別嘌醇會增加格列苯脲、格列美脲等磺酰脲類降糖藥物的半衰期，使降糖作用增加。

4.與鐵劑合用時，可能會使鐵在組織內(nèi)過量積蓄。

5.本品與抗凝藥如雙香豆素、茚滿二酮衍生物等同用時，抗凝藥的效應可加強，應注意調(diào)整劑量。

6.與茶堿同用時，可使茶堿清除率減少，血藥濃度增加。

7.可使硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤等分解代謝減慢，毒性增加，因此如與這些藥物同用時，應將這兩種藥減至常用量的1/4。

8.合用氯化鈣、維生素C、磷酸鉀（或鈉），可增加腎臟中黃嘌呤結石的形成。

9.與環(huán)磷酰胺同用時，對骨髓的抑制可更明顯。

編 后

別嘌醇是多數(shù)指南推薦的降尿酸一線藥物，與非布司他、苯溴馬隆相比，優(yōu)勢在于它更為經(jīng)濟。但它不良反應不少，應用時注意事項多，且易與其他藥物關聯(lián)反應，因此，使用時必須加強監(jiān)控，不能大意。

除了要規(guī)范用藥，長期治療，高尿酸血癥患者在日常生活中也要做好疾病護理，減少痛風反復發(fā)作。首先，要培養(yǎng)健康習慣，減少高嘌呤食物的攝入，戒煙限酒，堅持鍛煉并控制體重，適當增加堿性食物（香蕉、南瓜、黃瓜、蘿卜、蓮藕等）的食用量。

其次，要控制高危因素，積極預防高血壓、血脂異常、肥胖、高血糖等。合并高血壓者，降壓時要關注血尿酸水平，當需用利尿劑時，可考慮與沙坦類聯(lián)用，既降壓又降尿酸。

最后，謹慎合用尿酸升高藥。有些藥物有升高尿酸的作用，應定期監(jiān)測尿酸，必要時干預處理。

>>擴展鏈接 高尿酸血癥不一定都是痛風

很多人把高尿酸血癥等同于痛風。實際上，高尿酸血癥患者僅5%～12%會患上痛風。當高尿酸血癥引起了尿酸鹽結晶沉積，且有急性關節(jié)炎、痛風石或痛風性腎病等臨床表現(xiàn)時，方可確診為痛風。痛風的發(fā)生與血尿酸升高程度及持續(xù)時間有關。尿酸值越高，持續(xù)時間越長越易得痛風。即使是患者急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作，也有30%患者血尿酸值是正常的，易被誤診。這可能與應急反應使腎上腺皮質(zhì)激素分泌增多，促進了血尿酸排泄，也與服用利尿藥或降壓藥有關。此外，血尿酸值常常是有波動的，故血尿酸一次正常，不能完全排除痛風診斷。

>>擴展鏈接 應用別嘌醇為什么要做基因檢測

別嘌醇引起的嚴重皮膚病變是目前公認的、最為嚴重的皮膚不良反應，能引起皮膚剝脫和黏膜破壞，還會累及到各器官，一旦發(fā)生，死亡率可高達20%～50%。而人類HLA-B*5801基因與別嘌醇引起嚴重副作用相關，在亞裔人群中，HLA-B*5801基因陽性率較高，所以中國人服用別嘌醇之前，建議做HLA-B*5801的基因檢查。

如果HLA-B*5801陰性，通常不會發(fā)生嚴重的不良反應。陽性者發(fā)生嚴重皮膚反應的可能性很大，不建議服用別嘌醇，考慮使用其他治療痛風的藥物。