尿液中檢出阿昔洛韋藥物結晶1例及文獻復習

任 麗， 侯 岱， 申 浩， 張時民

（1.北大醫療潞安醫院檢驗科，山西 長治 046204；2.中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院檢驗科，北京 100005）

尿液有形成分中，臨床醫師更關注細胞和管型的出現，很少關注尿液結晶檢出的意義。而檢驗人員對尿中結晶的關注度也多限于生理性結晶及病理性結晶，尿液中的藥物結晶也僅限于磺胺類藥物結晶。由于現代臨床治療藥物中有許多化學制劑，例如各種抗菌藥物、抗病毒藥物等，其中一些會導致尿液中出現罕見的藥物結晶，如青霉素、阿莫西林、茚地那韋以及阿昔洛韋結晶等。這些藥物結晶十分罕見，我國很少有人了解或研究，但其可對患者腎功能造成影響，如形成結石，導致血尿，嚴重者可造成急性腎損傷，因此應引起注意。我們最近發現的1例為治療中發生血尿，尿中檢出阿昔洛韋結晶的罕見病例，我國尚未見相應病例報道。

1 病例資料

患者，女，46歲，因感冒后出現咳嗽、咳痰伴發熱2 d，出現意識障礙5 h余，于2019年1月14日收入北大醫療潞安醫院重癥監護病房治療。入院檢查：體溫38.0 ℃、心律78次/min、呼吸18次/min、血壓18.6/12.0 kPa（140/90 mmHg）。神經系統檢查：頸抵抗，對光反射消失，左眼瞼下垂。實驗室檢查：白細胞（white blood cell，WBC）計數10.14×109/L、中性粒細胞百分比81.0%；血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）10.76 mmol/L、血清肌酐（serum creatinine，SCr）124 μmol/L、尿酸（uric acid，UA）445.7 mol/L、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH ）489 mol/L；腦脊液外觀清亮透明，WBC少。

根據相關檢查結果，該患者被初步診斷為病毒性腦膜炎、視神經損傷、肺部感染、高血壓。為控制病情發展，予以奧司他韋（75 g/次，1日2次）、阿昔洛韋（0.75 g/次，1日3次）、頭孢他啶（2 g/次，每12 h服用1次）等藥物進行抗感染治療。1月17日患者清醒，22日轉入神經內科繼續治療，當日中午患者輸液過程中出現血尿（家屬認為是來了月經），留尿后送檢驗科檢驗。尿常規檢驗結果：尿蛋白3+、尿隱血3+、尿WBC 1+，顯微鏡鏡檢發現尿中出現大量紅細胞（非腎小球性）和大量針片狀不明結晶。根據形態學特點、相關資料[1]以及藥物治療情況等，初步判斷此結晶為罕見的阿昔洛韋結晶。次日復查尿常規，未再見同類結晶，但尿隱血3+，紅細胞少量，形態正常。由于患者入院以來排尿很少，23日起大量飲水，尿比重降低（1.005），所以患者尿中紅細胞可能被破壞，完整紅細胞數量減少，隱血強陽性。當日做雙腎彩超，未發現異常病變。患者住院期間的相關檢驗結果見表1。

患者經治療后，腎功能開始恢復，2月3日復查，BUN降至2.01 mmol/L，SCr降至59 μmol/L，一般狀況好轉，隨后出院。

2 結晶形態和特點

據文獻報道，阿昔洛韋結晶為無色、透明、細針狀晶體，晶體兩端或為尖銳、或為鈍頭狀，在偏振光顯微鏡下可顯示為紅綠雙色折射現象[1]。圖1是該患者尿沉渣中發現的阿昔洛韋結晶，其形態呈長短不一的細針狀、薄板、窄板狀，無色，有折光性結晶體（科室不具備偏振光顯微鏡）；結晶呈散在分布，也出現成堆、成束狀分布。

阿昔洛韋是人工合成的核苷類抗病毒藥，通過選擇性抑制和滅活病毒DNA多聚酶阻斷病毒DNA的合成發揮作用，對單純性皰疹病毒（herpes simplex virus type，HSV）Ⅰ型和Ⅱ型及帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）均有抑制作用。主要用于治療HSV感染、VZV感染等。阿昔洛韋在體內被吸收后，主要通過腎臟排泄，45%～79%的藥物以原形由尿排泄，由于該藥在尿液中溶解度低，靜脈給藥時若滴速過快或輸入過量均可引起腎小管內結晶沉淀，導致腎小管堵塞，嚴重時可引起急性腎功能衰竭[2]。因此，用藥期間應同步進行尿沉渣檢查，以及時發現藥物結晶，有助于避免藥物導致的腎毒性副作用發生。

表1 患者住院期間相關檢驗結果

圖1 尿沉渣鏡檢中發現的紅細胞與阿昔洛韋藥物結晶（×600）

3 討論

近年來對阿昔洛韋藥物治療中的不良反應報道屢見不鮮，引起血尿和急性腎功能衰竭為其嚴重的不良反應。尿液中發現阿昔洛韋結晶的案例，在國外有較多病例報道中，但在我國尚未見相關案例報道。

1983年，有關動物實驗結果表明，快速靜脈注射阿昔洛韋即可導致大鼠腎小管和集合管中出現藥物結晶沉淀，導致腎損傷。采用大劑量的快速靜脈注射法連續給藥1個月，可導致動物實驗中的實驗狗死亡[3]。但到目前為止尚未出現治療期間患者死亡的病例報道。

1988年，在1名28歲女性尿液中檢出阿昔洛韋結晶，患者因帶狀皰疹腦炎接受靜脈注射阿昔洛韋藥物治療，其后尿中出現結晶并伴有腎小管損傷、尿β2-微球蛋白排泄增加等藥物副作用反應[4]。

2008年，有報道顯示1名60歲男性人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）陽性患者因精神狀態改變、發熱（38.3 ℃）和癲癇被送入院[5]，在接受腰椎穿刺前采用靜脈注射阿昔洛韋和抗菌藥物進行經驗治療。阿昔洛韋給藥2 h后，尿液檢驗提示酮體、蛋白和隱血陽性，顯微鏡鏡檢見雙折射針狀晶體，被確認為阿昔洛韋結晶，同時SCr從62 μmol/L上升到97 μmol/L。立即停用阿昔洛韋并給予2 L 0.9%氯化鈉溶液輸注，隨后該患者SCr指標恢復到用藥前水平[5]。該報道同時發布了阿昔洛韋藥物結晶的光學和偏振光顯微鏡照片作為診斷依據。

2010年，1名30歲女性因病毒性腦膜炎住院，治療中應用靜脈注射法給予阿昔洛韋[45 mg（kg·d-1）]。其神經系統癥狀有所改善，但副作用是出現了急性腎功能不全，SCr在12 d內從63 μmol/L上升到385 μmol/L，尿液沉渣鏡檢中發現大量雙折射晶體，這是典型的阿昔洛韋衍晶體，并經分光光度檢查證實[6]。

2014年，1名24歲女性患者因疑似腦膜腦炎入院重癥監護病房。每天服用1 500 mg抗菌藥物和阿昔洛韋，48 h后出現急性腎衰竭，尿中檢出針狀結晶。終止阿昔洛韋治療后開始腎功能替代治療，2周后腎功能完全恢復。根據典型的臨床過程和典型的結晶尿，該病例被確診為阿昔洛韋誘導的急性腎功能衰竭[7]。

口服阿昔洛韋也可導致腎功能受損。2011年的一篇報道顯示，一位45歲中國男性患者口服阿昔洛韋用于治療VZV感染，8 d后出現腹部疼痛，從右下腹延伸至上腹部，實驗室檢查發現，除鏡下血尿和蛋白尿外，還可見短暫性少尿，SCr水平上升至304 μmol/L，最終被確診為阿昔洛韋所致急性腎功能衰竭[8]。我國有許多文獻或病例報告，一般都提及到患者出現蛋白尿、血尿、SCr升高、尿量減少等各種問題，并被確認為應用阿昔洛韋藥物后導致的急性腎功能損傷或衰竭[9-10]，但文獻均未提及尿液中是否出現阿昔洛韋結晶，這可能與作者對尿沉渣鏡檢重視程度不夠或不能識別此類結晶有關。

本例患者在入院治療前實驗室檢查BUN和SCr水平輕度異常。同時使用的藥物有注射用阿昔洛韋、甲鈷胺片、維生素B1片和頭孢他啶。住院后尿中發現阿昔洛韋結晶，且發現結晶后BUN和SCr呈上升趨勢，該患者腎功能的改變與使用阿昔洛韋的時間具有一定的關聯性，并與國外相關病例報道中出現的SCr升高情況相同。

尿液中許多結晶體，特別是藥物結晶，例如阿莫西林結晶、尿酸鈉結晶、酪氨酸結晶和放射用的造影劑結晶等多為針狀結晶，往往形態難以辨別。此病例患者未使用阿莫西林，也沒有做放射檢查，因此可以排除阿莫西林結晶；尿酸鈉結晶也是一種針狀結晶，但多較短，呈細小的棱柱或針狀，且為生理性結晶，不會導致急性腎功能衰竭；酪氨酸結晶細如毛發，可彎曲，多為棕紅色、咖啡色或黑色，可以通過形態辨認初步排除，還可以通過酪氨酸定性實驗排除。因此我們確定該患者尿液中出現的結晶即為阿昔洛韋結晶。

我國國家藥品監督管理局在阿昔洛韋制劑藥品說明書中增加了黑框警告，明確指出阿昔洛韋可引起急性腎功能衰竭[11]。腎損傷患者在接受阿昔洛韋治療時可造成死亡，要求監測尿常規和腎功能變化。

鑒于應用阿昔洛韋藥物治療過程中，可能導致急性腎損傷、血尿和尿結晶等不良反應，因此建議：在使用阿昔洛韋治療前應仔細詢問患者有無此類藥物過敏史和有無腎臟損傷；不超說明書范圍使用；嚴格掌握用法、用量，靜脈給藥時避免滴速過快，濃度過高，避免與其他腎毒性藥物合用；進行腎功能檢查，關注BUN和SCr水平的變化，同步進行尿沉渣檢查，注意血尿和結晶尿的出現；使用阿昔洛韋治療應同時大量飲水，以利于尿液排出；檢驗人員應了解該結晶的形態特點，提高判斷能力，針對阿昔洛韋治療患者，應強調顯微鏡檢查的重要性，同時密切關注患者的尿常規和腎功能變化；偏振光顯微鏡檢查可能是鑒別阿昔洛韋結晶的重要方法，實驗室應配置這種顯微鏡；發現不明結晶時應及時與臨床醫師溝通，了解藥物使用情況，查看藥物不良反應；臨床醫師更應注意阿昔洛韋的合理使用，降低不良反應發生及導致出現腎損傷的風險，確保用藥安全。