新催化劑助力“神奇甲基”反應或可增強某些藥物效力

一種新的催化劑可使甲基取代氫原子，從而大大提高藥物的效力。

多年來，藥物研發化學家一直在努力簡化一個能將藥物效力提高2000 倍的過程——神奇的甲基化。這種反應會清除單個氫原子，并以甲基替代，從而重塑藥物分子，使其更容易與生物靶點相互作用。

但是，這一方法說起來容易做起來難，很少有研究人員愿意去嘗試。

現在，終于有人愿意去碰這顆“硬釘子”。據《科學》報道，美國伊利諾伊大學香檳分校有機化學家M.Christina White 研究小組報告稱，他們已經發明了一種新催化劑，可以在各種類藥物分子上輕松進行上述那種“精妙”的化學反應，這一進展或可為從癌癥到傳染病等，各種疾病的治療提供新方法。

White 解釋說，為了達成上述神奇反應，了解化學家構建藥物分子的方法是很有幫助的。大多數藥物分子都含有一個碳骨架，通常呈棒狀或環狀，每個碳上都掛著多個氫原子。化學家如同分子外科醫生般，切除特定的碳原子或氫原子，并用氧原子或氮原子取代它們。如果研究人員想添加一個神奇的甲基（由一個碳原子與三個氫原子結合而成），他們往往必須從構建一個新骨架開始。

White 試圖找到一種方法，在藥物制造過程的最后添加一個甲基。為了做到這一點，她需要通過“手術”一次剪斷一個碳—氫（C-H）鍵的同時，而不破壞分子中其他十幾個或更多的C-H 鍵。但是由于C-H 鍵是有機分子中最強的鍵之一，這使得僅針對一個鍵動“手術”而不影響其他鍵變得更加困難。

在自然環境中，構建和重塑分子的方式是通過復雜的酶來完成，它們可以抓住碳氫化合物支架，這樣只有一個C-H 鍵接觸到酶的催化位點。然而，每種酶通常只對一種特定的分子起作用。

White 說：“我們希望發現一種試劑，在具有選擇性的同時也具有普遍性。”

為了找到這種催化劑，2007 年，White 和當時的研究生Mark Chen 設計了一種中心含有一個鐵原子的雪花狀化合物，并嘗試用其在類藥物分子中的理想點上添入氧原子。實驗發現，這種催化劑可以像酶一樣有選擇性地工作。但它并不能在很多分子結構上起作用，或者在靠近藥物分子中最為常見的氮原子時起作用。

面對挫折，White 團隊堅持了下來。2015 年，她和同事設計了一種允許鐵催化劑和其變體，向類藥物分子中添加氧原子的新條件。2019 年，他們制造了一種類似的錳基催化劑，在含有氮和其他常見添加劑的類藥物分子上進行氧氫交換。

在上述研究基礎上，如今White 團隊研發出的化學添加劑可幫助完成“神奇甲基”反應。在用氧原子取代氫原子之后，它從一種稱為三甲基鋁的試劑中，竊取一個甲基并將其插入氧原子的位置。

White 團隊研究人員在《自然》上報告說，他們已經對41種不同的碳氫化合物進行了這種分子手術，其中包括16 種常見的類藥物支架。

這種試劑將使在藥物分子中插入“神奇甲基”變得簡單、廉價。如果加入甲基確實增加了藥物效力，醫生可能會給病人的藥物減小劑量。這樣可以提高用藥安全性，減少副作用。