ITP發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

盤(pán)冬蘭 陸盅伃

（廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院重癥醫(yī)學(xué)科 廣西 南寧 530000）

特發(fā)性血小板減少性紫癜（Idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）發(fā)病率約占臨床出血性疾病的1/3，可發(fā)生于各個(gè)年齡段，兒童發(fā)病率較高。兒童多為急性型，成人多為慢性型，患者表現(xiàn)為血小板減少、出血時(shí)間延長(zhǎng)、自發(fā)性出血，如，皮下出血、血腫、胃腸道出血，另有1%左右的患者早期會(huì)發(fā)生顱內(nèi)出血，對(duì)患者的生命健康造成嚴(yán)重影響[1-3]。機(jī)體免疫功能失調(diào)是導(dǎo)致ITP發(fā)生的主要原因，包括，B細(xì)胞免疫失衡、T細(xì)胞免疫失衡等，另外還與患者體內(nèi)DNA甲基化、微小RNA的異常等有關(guān)[4,5]。目前，急性型ITP約90%的患者可在6個(gè)月內(nèi)痊愈，15% 的患者轉(zhuǎn)為慢性型，而慢性型患者4年內(nèi)全愈率只有50%，可反復(fù)發(fā)作，在急性發(fā)作期死亡[6,7]。ITP的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，這是阻礙ITP治療效果的一個(gè)重要原因[8,9]。因此，為了給ITP的治療提供更可靠的基礎(chǔ)，了解ITP的發(fā)病機(jī)制是十分必要的。對(duì)近年來(lái)關(guān)于ITP發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)行綜述如下。

1.B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫失調(diào)

B細(xì)胞自身產(chǎn)生的抗體能夠加速血小板的破壞，并可以黏附在巨核細(xì)胞的表面，進(jìn)而影響巨細(xì)胞的成熟，對(duì)ITP的發(fā)生起重要作用[1,4]。在ITP發(fā)病過(guò)程中，B細(xì)胞不僅可以通過(guò)抗原提呈作用、T細(xì)胞活化作用及抗體分泌作用等方式參與ITP的發(fā)生，而且不同類型的B細(xì)胞，如CD38、CD24及FOXP3等調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(regulatory B cell，Breg)，還可以通過(guò)分泌白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-10對(duì)ITP發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。沒(méi)有經(jīng)過(guò)治療的ITP患者體內(nèi)CD24、CD19及CD38類Breg含量顯著低于正常健康人群，CD19類Breg分泌的IL-10明顯減少，從而引起B(yǎng)細(xì)胞對(duì)單核細(xì)胞所分泌的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-a產(chǎn)生的抑制降低[5,9,10]。B細(xì)胞活化因子(B cell activating factor，BAFF)又成為B淋巴細(xì)胞刺激因子，可由體內(nèi)的多種免疫細(xì)胞分泌，屬于TNF超家族中的同源三聚體。BAFF可與其相應(yīng)的受體、B細(xì)胞成熟抗原等結(jié)合，進(jìn)而使患者體內(nèi)BAFF等因子的表達(dá)升高，減少B細(xì)胞等的凋亡，并促進(jìn)B細(xì)胞的增殖，ITP的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[11,12]。

2.T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫失調(diào)

2.1 CD4+調(diào)解性T細(xì)胞失調(diào)

CD4+調(diào)解性T細(xì)胞(regulatory Tcell，Treg)來(lái)源于胸腺部位的免疫抑制T細(xì)胞，其標(biāo)志物有CD4+、Foxp3等，占外周CD4+T細(xì)胞的5%～10%左右，可對(duì)外周免疫T細(xì)胞的功能起抑制作用，參與自身免疫T細(xì)胞免疫耐受，進(jìn)而阻止體內(nèi)抗體介導(dǎo)的血小板減少[3,5]。正在ITP患者體內(nèi)，Treg的表達(dá)水平明顯降低，特別是急性期或血小板水平低的ITP患者體內(nèi)，Treg的表達(dá)水平更低，原因可能是由于Treg由于患者胸腺結(jié)構(gòu)發(fā)生變化致使Treg的黏附及選擇性也出現(xiàn)一定的變化，引起Treg過(guò)多的滯留在胸腺內(nèi)造成的[11,12]。

2.2 CD8+T細(xì)胞異常

CD8+T細(xì)胞屬于T細(xì)胞亞群的一類細(xì)胞，其可以對(duì)巨核細(xì)胞造成損傷，好可以抑制巨核細(xì)胞釋放血小板，從而減少血小板的含量，在ITP發(fā)生中起促進(jìn)作用，另外，CD8+T細(xì)胞還可以直接將血小板溶解。有研究顯示CD8+T細(xì)胞亞群中，還存在一類CD8+Treg，能夠直接抑制細(xì)胞漿血小板吞噬，對(duì)反應(yīng)性T細(xì)胞及B細(xì)胞的增殖其調(diào)節(jié)作用[13,15]。在ITP患者中，CD8+T細(xì)胞表達(dá)異常，還可以誘導(dǎo)新生血小板表面產(chǎn)生唾液酸酐酶，使唾液的酸化程度降低，患者肝臟內(nèi)血小板被大量吞噬[4,8]。

2.3 T細(xì)胞比例及分泌因子異常

I型與Ⅱ型T細(xì)胞免疫應(yīng)答失衡是ITP患者常發(fā)生的現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為T(mén)h細(xì)胞比例發(fā)生變化，其中，Th細(xì)胞發(fā)生極化可在Th17與Th22細(xì)胞中發(fā)生[3,6]。Th17細(xì)胞具有分泌IL-17的功能，反之IL-17可通過(guò)正負(fù)反饋的調(diào)節(jié)促進(jìn)T細(xì)胞分化為T(mén)h17細(xì)胞。由CD4+T細(xì)胞分泌的IL-21能夠上調(diào)Th17的免疫應(yīng)答水平，而IL-2可以誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞分化為T(mén)reg。因此，IL-17、IL-21與IL-2的失衡會(huì)引起Th17與Treg的失衡，進(jìn)而導(dǎo)致ITP的發(fā)生[11-13]。

3.DNA甲基化異常

DNA甲基化是表觀遺傳學(xué)中的一種重要修飾方式，是指在核苷酸序列不發(fā)生變化的同時(shí)，通過(guò)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的作用，基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5碳位與1個(gè)甲基基團(tuán)共價(jià)鍵結(jié)合對(duì)序列進(jìn)行修飾，進(jìn)而使基因的表達(dá)發(fā)生變化，其多通過(guò)基因沉默或過(guò)度表達(dá)方式，在多種疾病中發(fā)揮作用[16,17]。研究顯示，DNA甲基化與多種免疫疾病惡發(fā)生具有密切關(guān)系，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。ITP屬于免疫類疾病，其CD4+T細(xì)胞的甲基化水平顯著低于正常健康人群，對(duì)體內(nèi)的甲基化敏感基因，如IL-4、CD70等進(jìn)行調(diào)節(jié)，在ITP發(fā)生的過(guò)程中發(fā)揮了一定的作用，但具體機(jī)制尚需要進(jìn)一步深入探討[9,12]。

4.微小RNA異常

微小RNA（microRNA,miRNA）是一種短鏈的非編碼RNA，序列長(zhǎng)度在19～22個(gè)核苷酸左右，其主要通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)的方式靶向結(jié)合到序列基因上，引起基因的降解或降低蛋白的翻譯水平，在物質(zhì)代謝、細(xì)胞分化成熟等生理過(guò)程及免疫類疾病、腫瘤等的發(fā)生中發(fā)揮重要作用[2,5,13]。ITP患者體內(nèi)miRNA表達(dá)水平與正常健康人群體內(nèi)具有顯著差異，如，miRNA-21對(duì)ITP患者B細(xì)胞IL-10的表達(dá)具有調(diào)節(jié)作用[17,18]。MiRNA-326廣泛存在于多種動(dòng)植物細(xì)胞中，在自身免疫疾病的發(fā)生中具有重要作用[19]。

5.其它

機(jī)體在受到放射性物質(zhì)的照射、炎性因子刺激等的作用下，正常細(xì)胞的氧化代謝可發(fā)生變化，產(chǎn)生過(guò)量的活性氧，作用于體內(nèi)的蛋白質(zhì)、糖類、脂類及DNA等，可對(duì)機(jī)體造成損傷，使造成機(jī)體的炎性靶蛋白經(jīng)過(guò)修飾后表現(xiàn)出抗原性，在體內(nèi)產(chǎn)生抗體，引起ITP等免疫性疾病[20,21]。機(jī)體內(nèi)樹(shù)突狀細(xì)胞胞（dendritic cells,DC）的異常及巨噬細(xì)胞的異常都有會(huì)對(duì)ITP的發(fā)生造成影響[4,22]。1,25-(OH)2D3是維生素D3的活性代謝產(chǎn)物，具有調(diào)控機(jī)體免疫功能的作用。1,25-(OH)2D3介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)與多種免疫性疾病密切相關(guān)。研究證實(shí)，1,25-(OH)2D3水平變化可直接影響ITP患者機(jī)體免疫平衡狀態(tài)[23,24]。

6.展望

ITP是臨床常見(jiàn)的出血性疾病，其發(fā)病原因復(fù)雜，不僅是血小板受到破壞和血小板的生成受到阻礙，還與機(jī)體內(nèi)體液免疫、細(xì)胞免疫、DNA甲基化、miRNA表達(dá)水平等具有密切關(guān)系[4,6,25]。不同ITP患者的發(fā)病原因具有差異性，這是臨床治療的一個(gè)難點(diǎn)，深入了解ITP患者的發(fā)病機(jī)制，可為臨床治療帶來(lái)新的思路,提高ITP治療效果[12,13]。