CYP2C19 基因多態性對腦梗死患者應用氯吡格雷的影響研究進展

賈宏曄 高曉梅（通訊作者）

（1 內蒙古醫科大學研究生學院 內蒙古 呼和浩特 010110）

（2 內蒙古醫科大學赤峰臨床醫學院 內蒙古 赤峰 024000）

急性腦梗死也稱急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS），此類疾病的發病率、死亡率、致殘率、復發率均高，是我國最常見的卒中類型，約占我國腦卒中的70%。2014 年《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南》中指出：在預防血管性事件發生方面氯吡格雷優于阿司匹林，對既往發生過腦卒中患者，其效果可能更加明顯[1]。根據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》：對不能進行溶栓治療的患者應盡早開始抗血小板治療；而應用溶栓治療的患者。在溶栓治療24h 后如無出血等禁忌證，亦應盡早開始抗血小板治療[2]，這就使得抗血小板治療成為神經病學界在腦血管病治療研究中的一大熱點。氯吡格雷作為抗血小板藥物的典型代表，它已被證實為腦梗死患者治療及預防藥物中一種相對理想的抗血小板藥物，可降低患者入院時卒中的嚴重程度[3]；CHANCE[4]研究證實，在發病24 小時內的高危輕型卒中或短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）患者接受“雙抗”聯合治療發生再次缺血的事件風險較單用阿司匹林更少。這可能與聯合治療較單藥治療能誘導的血小板聚集減少有關[5]。大部分急性腦梗死患者規律應用氯吡格雷治療后獲益明顯，但仍存在部分患者應用氯吡格雷治療后未能獲益[6]。由此，人們認為可能是由于部分患者存在抗血小板藥物抵抗，即“氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance，CR）”，才導致了惡性事件的發生。但是目前對于氯吡格雷抵抗暫缺乏公認的定義。有研究表明，氯吡格雷在體內活化及發揮作用受CYP2C19 基因多態性調節，且遺傳多樣性是其獨立的相關因素[7]。因此，對急性腦梗死患者進行有效的“精準醫學”治療，會使其顯著受益。本文通過對近年CYP2C19 基因多態性影響腦梗死患者相關指南、文獻及臨床研究等進行綜述，從而精確指導臨床用藥。

1.氯吡格雷作用機制及代謝

氯吡格雷是一種無活性的前體藥物，是一種噻吩并吡啶類抗血小板藥物。它一方面能夠結構性改變阻斷二磷酸腺苷（ADP）的釋放引起的血小板擴增和活化，另一方面能夠選擇性抑制ADP 與血小板受體結合，具有選擇性與不可逆性，發揮顯著的抗血小板作用[8]。而且在使用氯吡格雷治療過程中的血液系統和凝血系統不會受到顯著影響。它需要通過細胞色素P450 酶系氧化成2－氧基－氯吡格雷才能發揮抗血小板作用[9]。CYP2C19 是細胞色素P450 酶家族中非常重要的一類代謝酶，參與了多種臨床藥物的代謝，進而影響氯吡格雷在人體內的代謝過程。因此，通過檢測CYP2C19 基因多態性進而指導臨床缺血性卒中患者二級預防的藥物選擇，具有十分重要的意義。

2.CYP2C19 基因多態性

目前已存在多種商品化試劑盒用于人類CYP2C19 基因多態性的檢測。盡管目前發現的CYP2C19 基因型突變有很多種，但其中主要的突變體為CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C19*17。CYP2C19*17 是一種增強型（GOF）等位基因，CYP2C19*2 和CYP2C19*3 是最常見的功能缺失（LOF）等位基因，其產生的氯吡格雷的活性代謝物量較低，常為臨床研究位點并且是是亞洲人最為常見的兩個基因突變位點。POPULAR 實驗表明CYP2C19*2、CYP2C19*3 與血小板高反應性相關，CYP2C19*2、CYP2C19*3 等位基因可以降低CYP2C19 的活性，從而減弱氯吡格雷的活化效能，使其無法有效發揮抑制血小板聚集的能力[10]。根據LOF 等位基因的數目將CYP2C19基因CYP2C19*1/*1 為正常的快代謝型，CYP2C19*17/*17 和*1/*17 為超快代謝型，CYP2C19*1/*2、*1/*3、*17/*2、*17/*3 為中間代謝型，CYP2C19*2/*2、*2/*3、*3/*3 為慢代謝型[11]。

3.CYP2C19 不同基因型與氯吡格雷治療反應的關系

在既往對CYP2C19 基因多態性與氯吡格雷療效相關性的研究中也存在一定的分歧[12-14]。Kim 等發表CYP2C19 多態性是影響氯吡格雷的血小板反應性的主要決定因素[15]。Jeong 的研究顯示在急性腦梗死患者中，慢代謝型和中代謝型患者的短期內腦梗死復發率顯著高于快代謝型患者[16]；曾濤等入組139 例患者，對CYP2C19 基因多態性影響氯吡格雷對腦梗死二級預防作用的關系進行研究。發現中間代謝型和慢代謝型患者的復發風險較快代謝型顯著升高[17]；由此可見，CYP2C19 基因型的多樣化可能會影響氯吡格雷的臨床治療效果。中間代謝型及慢代謝型的患者如果按照常規氯吡格雷劑量（75m g/日）口服，可能會因藥物不足以發揮有效的抗血小板聚集作用而導致腦梗死復發而多次住院，臨床醫師在應用氯吡格雷對急性腦血管病患者進行用藥指導時應注意CYP2C19 基因型的差異，根據患者CYP2C19 基因型來選擇個體化、合理化的治療方案。

4.治療策略

部分研究表明，對于中間代謝型和慢代謝型的患者可考慮更換新型抗血小板藥物（例如：普拉格雷、替格瑞洛）以期達到良好的臨床療效，該藥不通過肝臟代謝途徑，從而避免了由此導致的用藥后高殘余血小板活性，但PLATO 試驗的基因亞組分析顯示對于急性冠脈綜合征，不管CYP2C19 基因型，替格瑞洛比氯吡格雷更加有效，但是在卒中病史的患者中其與出血風險增加有關。SOCRATES 試驗顯示在亞洲亞組人群中替格瑞洛比阿司匹林降低血管事件風險有獲益的趨勢。不過，與阿司匹林聯合氯吡格雷治療急性卒中的數據相比，替格瑞洛治療卒中的安全性和有效性的數據是有限的；目前關于CYP2C19*17的研究目前較少，曾有Sibbing 等報道CYP2C19*17 可能增強血小板的反應性，增加出血風險；但也有Pare 等發現攜帶CYP2C19*17 功能獲得位點的病人發生臨床不良事件發生率降低，同時并不增加出血風險。理論上經過檢測后，發現為超快代謝型的患者建議更換藥或降低劑量，否則可能會發生出血事件，關于此位點研究仍需進一步探索。

5.總結與展望

缺血性卒中的復發及既往有缺血性卒中病史的患者進行二級預防用藥后出現復發或出血事件的原因值得我們進一步探索，雖然目前關于CYP2C19 基因多態性的研究較多，但大多數研究都局限于心血管領域，確定CYP2C19 基因分型成為最佳氯吡格雷療效的直接判斷方法。但對國內腦卒中患者的研究較少，且缺乏共識，而且目前可能與飲食、藥物依從性、基因多態性、性別等多方面因素有關。對于CYP2C19 基因多態性的檢測現在并未在臨床普及，但就其帶給臨床醫生及患者的收益來說，值得進一步推廣，根據患者的基因型合理選擇是否選用氯吡格雷治療及其劑量，將有可能降低卒中復發，患者口服藥物的安全性也將進一步提高。