生物制藥專業藥物化學實驗設計性綜合性實驗創新教學

付迎波

(東北大學生命科學與健康學院，遼寧 沈陽 110819)

生物制藥專業是我院2018年新開設的應用型專業，以制藥工程和生物工程為基礎，旨在培養具備扎實的生物技術和藥學基礎理論、基本知識，具有較強的生物制藥與分析技能，能夠針對生物制藥領域生產時間和生產管理中遇到的問題提出解決方案，在生物工程相關領域從事設計、生產、管理和新技術研究、新產品開發的高層次專門人才。

藥物化學作為生物制藥專業的主干課程之一，涉及到化學、生物學、藥理學等多個學科的知識，學習難度大，綜合性強，且具有較強的實踐性[1-2]。藥物化學實驗作為藥物化學課程的重要組成部分，在培養學生的分析與解決問題的能力和動手能力之外，還將理論課上傳授的知識和實踐內容結合起來，鞏固所學到的理論知識，提高學生的獨立思考能力和創新能力。目前的藥物化學教學模式以驗證性實驗為主，教學方式死板，實驗內容多年不變，與學科發展的內容嚴重脫節，實驗方法、儀器試劑等都由教師提前布置好，學生只是被動接受，機械性重復，僅僅起到了訓練基本操作的作用，對其他方面的能力培養起到的作用不大[3-4]。

1 設計性綜合性實驗教學的具體內容

基于我院生物制藥專業的人才培養目標與定位，本著促進學生綜合素質提升，培養創新型人才的目的，我們通過增加課程的信息量，綜合相關知識內容，引導學生自行設計實驗等方式，激發學生對本課程的學習興趣，提升教學效果。

為了有效實施創新教學內容，精心設計教學內容和充分準備教學材料是必不可少的，因此，我們選擇“阿司匹林的合成”為教學內容。阿司匹林的合成實驗涉及到的羰基親核取代反應是有機化學實驗和藥物化學實驗的常用內容，傳統方法是使用水楊酸和醋酐在濃硫酸的催化下完成反應，但是學生機械性的重復實驗，并不能使他們完全理解該反應的關鍵點。為此，我們對傳統的實驗課流程進行了優化設計，具體措施如下：

(1)課前一周在網絡平臺上通過微課形式向學生講解“微波反應”和“綠色化學”的相關知識。微波反應具有加熱速度快，熱能利用率高，反應均勻，產品質量高，操作簡便等特點，近年來關于微波反應的研究發展迅速，國內外已有多所院校將微波反應引入有機化學實驗和藥物化學實驗的教學當中[5-7]。我院限于實驗條件，不能讓學生實際操作微波反應，但是向他們普及前沿科學知識是很有必要的。而且，已有專門的文獻報道了阿司匹林微波合成的實驗教學[8]，與將要進行的實驗互為驗證，學生在對兩種反應的比較過程中也能對微波反應和阿司匹林的合成反應加深印象。綠色化學旨在從源頭減少化學實驗和生產過程對環境的污染，核心是“原子經濟性”和“5R”原則(Reduction，Reuse，Recycling，Regeneration and Rejection，即減少用量、回收利用、循環使用、再生使用、和拒絕使用有害物質)，已經成為化學和藥學學科發展的新熱點研究領域[9-11]，與國家近年來倡導的節能減排、綠色環保等理念密切相關，使學生了解此方面的知識既能向學生普及環境保護相關的知識，還能使他們思考本專業知識在現實生活中的應用，非常有必要。綠色化學的內容也將在實驗課上結合實際操作，進一步向學生貫徹。

(2)為了提高學生獨立思考，自我創新的能力，自行設計完成實驗是很好的提升途徑。常用的合成阿司匹林的催化劑主要有濃硫酸、檸檬酸、碳酸鹽、氫氧化鉀、乙酸鈉、苯甲酸鈉等，教師綜合各方面因素，選擇了其中的四種。課前將學生按學號分為四組，要求各組分別查閱文獻并設計使用以H2SO4、AlCl3、Et3N、DMAP為催化劑的水楊酸乙酰化反應以及后處理過程。為貫徹綠色化學理念，要求將實驗設計為半微量反應，將所有使用的試劑量減小到教材方案的四分之一。微量和半微量反應減少反應原料和反應時間，降低能耗，能夠顯著改善實驗環境，降低實驗對環境的污染排放。實施微量和半微量反應，在貫徹綠色化學理念的同時，還能顯著鍛煉學生的實驗技能，養成學生仔細認真的實驗態度。考慮到學生的操作水平和實驗室現有的儀器，進行微量反應有一定的困難，故將實驗設計為半微量反應。

(3)課上實驗開始前，要求每組學生派代表闡述本組設計的實驗方案，供全體同學討論并由教師點評。教師應提醒學生采用不同的催化劑，后處理的方法各不相同。確定實驗方案后，每組同學分別按本組實驗方案進行實驗。實驗過程中，教師應注意觀察學生搭建儀器，數據和現象記錄，后處理等操作是否規范并加以糾正。另外，要求學生在實驗過程中每隔一段時間對反應進程進行薄層色譜檢查，以確定反應是否完成。另外，薄層條件的選擇也要求學生在教師的指導下探索，由于反應液中有酸性物質存在，展開劑中需加入少量甲酸等酸性物質，以防止拖尾現象的發生。這些實際操作經驗都將對學生今后的科研、生產工作大有裨益。

圖1 600 MHz核磁共振波譜儀

(4)反應完成后，要求學生選擇合適的溶劑重結晶并檢查純度后，將少量樣品溶于氘代溶劑，裝入核磁管中直接進行1H-NMR測試。我院近年購置的600 MHz核磁共振波譜儀尚有少量空余機時，正好可以服務于本科生教學工作。該設備性能先進，一次氫譜僅需1分鐘即可完成。學生在拿到自己樣品的圖譜后，應對圖譜的各個峰的峰形，峰面積，化學位移等數據進行分析，并將結果以標準的格式寫到實驗報告中。通過上述流程，能夠使學生充分了解核磁共振波譜儀的測試流程和結果分析過程，拓寬了學生的知識面，使學生對大型先進分析儀器有更深刻的認識。

圖2 阿司匹林的氫譜

(5)要求學生計算產率，并對實驗結果進行分析，各組討論各個方法的優缺點，并總結實驗過程中的現象和問題。綜合使用各催化劑所獲得的平均收率、反應時間、試劑成本等因素，選擇出最合理的催化劑。最后教師總結學生的討論結果并講解微波條件下無催化劑的阿司匹林合成反應機理，要求學生參考此機理，將本組所用方法的反應機理寫在實驗報告中。

圖3 微波條件下無催化劑的阿司匹林合成反應機理

2 教學效果

通過本課程的自主設計環節和綜合性實驗內容，學生提高了結合理論知識和實際操作技能的能力，初步掌握了發現問題、解決問題的能力，理解了基本的科學研究方法。

(1)學生實踐了查閱文獻的過程，掌握了本學科常用數據庫的使用方法，并初步具備了從文獻中提取自己需要的信息的能力。

(2)通過對不同催化劑下實驗方法和后處理方法的設計，加深了學生對實驗原理的認識，使學生明確了本實驗的關鍵因素：無水條件和適當的催化劑。學生在這一過程中將理論課程所學到的知識和實際工作內容結合起來，更容易融會貫通。

(3)提高了分析問題和解決問題的能力，以及團隊溝通協作能力。設計性實驗從查閱文獻到實驗方案的設計、確定和具體實施，都需要學生以團隊的形式完成，在這一過程中，大家共同思考，交流想法，并一起實踐，不知不覺中各項能力都有進步。

(4)通過對薄層色譜和核磁共振波譜儀的應用，綜合了有機化學、分析化學等學科的知識，使學生明確實際工作中各學科知識是如何綜合應用的。另外，對綠色化學和微波反應等新內容的介紹，也極大地拓寬了學生的知識面，激發了學生的學習熱情。

3 結 語

藥物化學實驗是生物制藥專業的核心課程之一，針對傳統教學模式的不足，應該本著服務學生，成就學生的精神，繼續加大設計性、綜合性實驗的比例，增加新的內容，緊跟本學科發展前沿，擴大學生的視野，培養學生多方面的綜合能力，使學生未來更好的適應生產和科研工作的需求。作為一種新的教學模式，我們將繼續完善教學細節，提升教學效果和教學質量，完善教學和評價體系，以求更好的教育、服務學生，為國家培養更優秀的生物制藥方面人才。