有機化學教學中適當增加不對稱催化內容的探討*

2020-12-02 14:38:12唐生表

廣州化工 2020年22期

唐生表

(常州大學石油化工學院，江蘇常州 213164)

1 不對稱催化的起源和發展趨勢

隨著現代社會對手性化合物需求的急劇增加，尤其是手性藥物的迅猛發展，自然界已無法滿足人們對手性化合物的需求，因此，利用化學方法獲取手性化合物就成了必然的選擇。然而傳統的化學合成，新化學鍵的形成在空間是隨機的，往往得到是一對外消旋體。當人們需要其中某種具有生物活性的單一對映體時，就必須通過拆分等方法，把其中占一半含量的對映體給分離出來。然而對映體的化學物理性質十分接近，拆分過程往往十分困難。即便完成了拆分，如果無法找到另一半對映體的利用價值，那它們就是廢物，這樣既增加了成本，又浪費了資源[1]。在這種背景下，如何高效地、高選擇性地利用化學方法合成我們所需的單一的絕對構型的手性化合物，便成為了一個急需解決的科學問題。在這一背景下，“不對稱催化”應運而生，它的神奇之處就在于可以實現用少量手性催化劑獲得到大量的手性化合物，實現手性增殖，被認為是目前最經濟的方法。從1968年W S Knowles實現首列不對稱催化反應以來，尤其在2000年以來，不對稱催化取得了重大的突破[2]。可以推測，目前全世界至少有一半以上的頂尖有機化學家都在研究不對稱催化及其相關課題。截至目前，不對稱催化反應儼然成為是有機合成的最重要分支，是目前有機合成中的最熱門和最前沿領域之一。

2 不對稱催化是傳統有機合成的升華和完善

有機化學經過了一百多年的發展，目前體系已經比較成熟。在有機合成發展的過程中，科學家們經歷了千辛萬苦實驗和驗證，發現了許許多多的經典反應，比如單/雙分子親核取代反應(SN1和SN2)，協同反應，自由基反應等等。這其中也包括許多經典人名反應(Name reaction)，那我們不禁會有這樣的疑問：有機化學發展已經成熟了嗎？有機合成的研究的未來在哪里？許多事實都在證明，不對稱催化將是未來有機合成研究的最主要方向之一。目前，我們眾多高校的有機化學教材，大篇幅講述的都是傳統經典有機化學反應及其理論。然而，關于這些經典反應如何實現不對稱催化所提甚少。隨著不對稱催化的發展，有許多經典有機反應能夠開展其不對稱合成研究，我們舉一個這兩年才實現不對稱合成的經典反應來說明不對稱催化融入傳統反應的重要性。

烏吉反應(Ugi reaction)是一分子醛或酮、一分子胺、一分子異腈以及一分子羧酸縮合生成α-酰氨基酰胺的四組分反應，它是一個傳統的經典反應。反應機理過程：首先胺與醛失水縮合為亞胺，亞胺再被羧酸質子化為亞胺離子，然后，亞胺離子與異腈發生親核加成生成腈鎓離子，再然后羧酸負離子進攻異腈的碳原子生成另一個亞胺中間體，最后再發生Mumm重排反應以及酰基轉移生成 Ugi 產物。其反應式如圖1所示。

圖1 經典四組分Ugi 反應

烏吉反應最早可追溯到1959年，德國化學家I.K.Ugi首先報道[3]，自那以后，化學家們對該四組分反應合成進行了不斷探索和深入研究，極大的擴展了該類反應的底物范圍，并將其應用于各種生物活性分子、雜環藥物、天然產物的合成中。該反應也出現在許多教材中。然而，在過去幾十年里烏吉反應四組分反應一般得到的是消旋的a-酰氨基酰胺產物。如何實現Ugi反應的不對稱催化合成一直以來是科學家們棘手的問題。同時，Ugi反應還具有步驟少，反應原子經濟性好的特征，其產物α-酰氨基酰胺還是天然產物以及藥物研究領域具有重要意義。

面對這個問題，在2018年，南方科技大學譚斌課題組用精心設計的手性磷酸作為布朗斯特酸催化劑(CPA)以高產率和高立體選擇性實現了困擾化學家多年的Ugi不對稱合成難題。用最短的步驟，高原子經濟性地合成了一系列含碳手性中心的α-酰氨基酰胺衍生物。其研究進展在科學雜志(Science)上發表[4]。反應如圖2所示。

圖2 手性磷酸催化的不對稱Ugi反應

從這個例子我們能夠看出，隨著有機合成化學的發展，人們對反應本身的高效性、經濟性以及普適性的要求越來越高，人們希望通過簡潔的化學反應步驟構建出既具有一定復雜性的骨架又高度官能團化的產物。并且，對于合成策略方面，人們不僅希望其具有高效性、匯聚性以及導向性，從而能為藥物開發提供更多可能性。對于具有手性中心分子，人們更需要選擇性的合成。所以，多組分反應中，通過用“一鍋煮”的策略最終生成一個引入所有原料片段的終產物，這類反應被認為是賦予合成分子多樣性和復雜性的最有效手段之一。

對于目前階段來講，有機合成的發展正好趕上了不對稱催化高速發展的時代。許多經典反應可以經過適當手性催化劑催化實現其不對稱合成。如果有機課堂上完全按照教材內容來進行，而不去補充適當的不對稱催化的相關內容，勢必會有許多學生缺乏對經典反應不對稱合成的思維，從而使學生在進一步深造時缺乏基本的知識。對經典反應進行不對稱研究是一個很有意思的方向。

3 不對稱催化在有機化學教材篇幅少

每本教材的編寫是一個長期累積的過程，比如，2020年版的有機化學教材，其內容基本上是前幾年就成熟的內容。每一個新出版本教材，往往也是延續前一版本內容，只是在部分內容做一些補充或者刪減。因此，現在國內使用的有機化學教材大致延續了二十一世紀初的“十五”規劃教材主題內容。鑒于“十五”規劃教材編寫之初，不對稱催化的很多理論還不成熟，很多理論還不成熟，因此當時的教材關于立體化學以及不對稱催化內容介紹比較少[5]。以張文勤等[6]編著的《有機化學》為例，在書中第六章講述立體化學：但是其內容僅僅局限于介紹什么是立體化學？手性化合物的如何判定和命名等，對于不對稱催化僅僅提到一個概念，完全沒有展開去介紹。

但是，從近幾年的大學生畢業形式分析，化學相關專業學生有很大部分會考研究生繼續深造。加上現在國內外有機課題組大多數都在研究不對稱催化，因此等到這些學生讀研究生后發現自己導師研究的課題就是不對稱催化，遺憾的是他們本科學習完全沒了解不對稱催化，幾乎所有知識都得靠自學了，無形中增加許多壓力。這樣現象很常見，并且對很多自學能力一般學生來講是不利的，短時間內很難跟上周圍的同學。當然，有些有條件的學校會單獨開不對稱催化課程，但是我們要考慮到很多學校并沒有這樣的條件。國內許多大學本科生所學的有機化學知識就來自于有機化學一門課程而已。

4 不對稱催化在有機化學課堂及實驗課的嘗試

目前現狀是許多學校課程設計根據總學時分配，不對稱化學章節頁碼不到整本教材頁碼的二十分之一，這樣就會出現這樣一個現實：立體化學被安排課堂學習的學時可能就兩到三個學時。這么短時間還要介紹立體化學定義、命名以及判別，幾乎沒留下多余的時間去講述不對稱催化了。而且一個很現實的問題是：隨著化學發展，不對稱催化會越來越重要，學生不管就業或者讀研究生都不得不去面對不對稱催化方面的知識。

針對這一現狀，我們可以做出如下幾點嘗試：第一，適當增加立體化學學時，至少能留下足夠1～2個學時來學習不對稱催化，手性配體等內容。第二，在平時非立體化學章節的教學中，有準備的給學生介紹傳統反應的不對稱合成新進展，現實中有很多有用的傳統的人名反應，在過去以及教材里只能合成消旋體，而在近些年才實現其不對稱合成。第三，在實驗教學中[7]，可以讓學生做一個簡單且成熟的手性化合物制備，這樣使學生心到手到，加深印象。同時，學生能夠學到測旋光度等知識。上述，還能提升學生學習有機化學的興趣。

5 結語