4-環丙基氨基甲酰-苯硼酸合成工藝優化*

韋啟迪，楊東紅，羅 鳴，宋朱諭，孔德章，吳明開

(1 貴州省農作物品種資源研究所，貴州 貴陽 550006；2 黔東南州林業科學研究所，貴州 凱里 556000)

苯硼酸與其衍生物能和多羥基化合物組成可逆絡合物[1]，例如多糖[2]、糖蛋白[3]、糖脂[4]以及核苷酸等。硼酸等含硼化學品因為硼的缺電子性[5]、化學活性和離子捕獲等方面展現出優異性能，使其具有可以和多羥基化合物[6]相配合的性質，在刺激響應發光、殺菌、導熱、生物選擇[7]這一特性讓其在生物工程中得到廣泛的運用。此外芳基硼酸衍生物其高穩定性、低毒性、易操作等優點，被廣泛應用于藥物和活性天然產物合成中。在生物學、材料科學及醫學研究中，已被廣泛應用于糖類的傳感器、酶的抑制劑及核苷和糖類的運輸載體等[8]。

1 實 驗

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數字熔點儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(DCM為溶劑，TMS為內標)；AB SCIEX Triple TOF4600 質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成部分

1.2.1 原料的制備

在反應管中，以DCM(60 mL)作為溶劑將對苯硼酸(5 g，30 mmol，1 eq)加入其中，并同時加入DMF(5 mL)，即將反應管轉移至低溫環境(0 ℃)，在低溫條件下滴加草酰氯(5.9 mL，66 mmol，2.2 eq)，滴畢再將反應管轉移至室溫反應30 min，升至55 ℃回流過夜。白色固體全部溶解。TLC檢測并旋干DCM得到wd-010-537為下一步作好不同取代的原料制備。

1.2.2 終反應的合成優化路線

將環丙胺(1.37 g，24 mmol，1.2 eq)溶于DCM(30 mL)中加入K2CO3(5.52 g，40 mmol，2 eq)。滴加wd-010-537(20 mmol)的DCM(20 mL)溶液，滴畢室溫反應過夜(12 h)，TLC檢測反應完全，加水溶液，水相用EA萃取3次，旋干，再濃縮通過柱層析得白色固體(1.57 g，Y:78%)。

1.2.3 終產物的氫譜圖

圖1 氫譜圖

2 結果與討論

2.1 合成部分

2.1.1 反應溶劑的篩選

我們首先對體系的溶劑進行篩選，極性溶劑選擇CH3OH和C2H5OH進行分析，在常溫25 ℃條件下，產率均低于50%，此外，將催化劑與乙醇混合，在60 ℃下回流加熱12 h，結果表現出較低的產率。之后我們又選擇DCM作為反應體系溶劑，對于其他溶劑產率有明顯提升，能達到78%，同時我們又做了兩組DCM不同反應時長的對比實驗，結果顯示體系的反應時間為12 h時，得到較高產率。

表1 反應溶劑的篩選

2.1.2 反應溫度和時間的篩選

在確定反應體系溶劑條件下，我們對體系的反應溫度和反應時間對產率影響進行一個研究，結果見表2。由表2可見，低溫和短時長條件下反應產率很低，隨著溫度和時間變化，產率也有明顯變化。當以溶劑為DCM，反應體系溫度在25 ℃，反應時間為12 h時，產率達到最高的78%。

表2 反應溫度和時間的篩選

2.1.3 后處理

在反應體系后處理過程中，在此之前我們沒有使用縛酸劑，而是直接通過柱層析，發現損失很大，之后我們嘗試選擇K2CO3作為體系的縛酸劑，將體系中殘留的酸中和掉，再往體系中加水，通過乙酸乙酯萃取三次，再用飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鈉除水抽濾，旋干，濃縮通過柱層析得其白色固體的終產物，將損失降到最低。

2.2 反應機理

根據實驗結果和文獻報道，我們推測可能的反應機理如下所示：化合物在室溫和草酰氯進行酰化反應，首先產生中間體I再與環丙胺發生酰胺化反應得到目標產物3。

3 結 論

查閱相關國內外文獻中對4-環丙基氨基甲酰-苯硼酸合成工藝的研究文獻比較少，本文以苯硼酸為起始原料，以DCM作為溶劑通過加入酰氯，與苯硼酸縮合反應生成4-甲酰基苯硼酸，再在縮合劑的作用下，與氨基環丙基發生酰胺化反應，生成4-環丙基氨基甲酰-苯硼酸。在以往方法中針對4-環丙基氨基甲酰-苯硼酸合成工藝中存在的成本高、低收率等問題，通過研究表明，鑒于硼原子結構特殊性和優異的化學活性，本文系統地從溶劑、溫度、反應條件、后處理方法等方面對合成工藝進行優化改進，得到了成本低、安全性高、收率高的可工業化的合成路線，為其作為藥物活性分子中間體生產提供參考。