特發性中樞性性早熟和單純乳房早發育女童乳腺和盆腔超聲比對研究

袁 博，皮亞雷，張亞男，田瑩珺，常 潔，張會豐*

(1.河北大學附屬醫院兒科，河北 保定 071000；2.河北醫科大學第二醫院兒科，河北 石家莊 050000；3.河北省保定市第二醫院檢驗科，河北 保定 071000；4.河北省保定市兒童醫院兒科，河北 保定 071000)

近年來，由于環境、食物和社會等諸多因素的影響，兒童性早熟的發病率呈逐年上升趨勢[1-2]。性早熟按發病機制可分為中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)和外周性性早熟，在女孩中，80%以上的性早熟為特發性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)[3]。單純乳房早發育(premature thelarche，PT)和ICPP早期均表現為8歲之前乳房發育，但PT不伴有其他性發育的征象，僅需密切隨訪，無需特殊干預，而ICPP是一種以青春期發育提前、生長加速和骨齡快速成熟為特征的疾病[4]。在心智尚未成熟之前，第二性征早現往往會引起兒童青少年恐懼、自卑、焦慮等不良心理問題，甚至會帶來社會問題和精神負擔[5-6]。此外，由于線性生長提前和骨骺過早閉合，患者開始時往往身高較高，但成年后卻較正常成人身高偏矮[7]，需要促性腺激素釋放激素類似物(gonadotrophin releasing hormone analogue，GnRHa)抑制發育，延緩骨骺閉合[8-9]。因此，對于ICPP早期診斷和鑒別診斷至關重要。迄今為止，ICPP的診斷仍以促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)激發試驗作為“金標準”進行評價[10]。對于發育階段的女童過早或過頻的GnRH激發試驗本身就是對發育的刺激。且此試驗需要多次采血，檢測時間長，程序繁瑣，導致患兒依從性差。女孩青春期開始的標志是乳腺組織的發育，超聲可排除脂肪組織等干擾，更準確的了解女孩乳腺和內生殖器的大小和結構，且無創、操作簡單、費用低，更易被兒童及其父母接受[11]。乳腺超聲分級與傳統的臨床 Tanner分期相比，可視化乳房的青春期發育階段，并確保更準確的信息。盆腔超聲已被應用于性早熟的診斷及鑒別診斷的過程[12-14]，但乳腺超聲并沒有作為性早熟的主要參考依據。本研究旨在探討乳腺和盆腔超聲對ICPP的診斷價值。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取2016年1月—2018 年5月于河北大學附屬醫院門診同時接受盆腔及乳腺超聲檢查以評價生長發育的女孩124 例為研究對象，年齡2.5～14.5歲，中位年齡8.9歲。對所有≤9歲的受試者進行回顧性診斷，54例女童在8歲前出現乳房發育，經GnRH激發試驗及至少6個月隨訪，其中16例診斷為ICPP，38例診斷為PT，以上診斷符合2015年中樞性性早熟診斷與治療共識[15]。

排除標準：①存在影響下丘腦-垂體-性腺軸的器質性疾病；②有慢性病史或特殊藥物使用史；③臨床、超聲或骨齡及性激素等資料不完善；④第二性征發育順序異常；⑤隨訪時間少于6個月。

1.2方法

1.2.1乳腺及盆腔超聲 受試對象行超聲檢查前均飲水，使膀胱充分充盈，檢查時取仰臥位，一名有經驗的超聲科醫師操作Philips iu22型超聲診斷儀，應用頻率為10 MHz的探頭，以乳頭為中心，從順/逆時針方向連續轉動檢查受試者乳房，存在乳房發育不對稱時，以發育更明顯的一側乳頭后低回聲結節的的最長直徑為乳芽直徑(以cm為單位)，乳芽體積=乳芽縱徑×橫徑×前后徑×0.523 3(以cm3為單位)。更換頻率約7.5 MHz的探頭，于下腹正中恥骨聯合上方對受試者內生殖器進行測量與觀察，子宮體積=子宮縱徑×橫徑×前后徑×0.523 3(以cm3為單位)，卵巢體積以兩側卵巢中較大的一側為準=卵巢縱徑×橫徑×前后徑×0.523 3(以cm3為單位)，子宮厚/宮頸厚(uterus/anterior-posterior diameter of cervix，FCR)=子宮前后徑/宮頸前后徑。

1.2.2乳腺超聲分級 超聲將乳房發育分5級[16-17]：①A級， 處于青春期前，乳暈后可見輕度不均勻組織，未見明顯低回聲結節；②B級，乳暈后可見直徑<1 cm圓形，邊緣呈線性的低回聲結節(乳芽)；③C級，乳暈后低回聲結節(乳芽)增大，直徑≥1 cm，伴或不伴有高回聲腺體組織；④D級，乳暈周圍高回聲腺體組織及中央低回聲結節進一步增大，且呈分枝狀，伴皮下脂肪組織堆積；⑤E級，乳暈周圍高回聲腺體組織呈三角形伴皮下脂肪組織，無低回聲中心結節(存在乳房不對稱時，以發育更明顯的一側進行評估)。

1.2.3臨床、骨齡和性激素資料 由兒科內分泌醫師測量并收集臨床資料，身高測量脫鞋取直立平視位，體重測量時受試者脫鞋，穿輕便衣服。所有受試者的身高精確到0.1 cm、體重精確到0.1 kg，并計算體重指數(body mass index，BMI)=體重/身高2，骨齡采用G-P圖譜法判讀，精確到0.1歲，采用免疫化學發光法(immune chemiluminometric assay，ICMA)測定血清LH、FSH和E2值。結合54例在8歲前出現乳房發育女童的臨床、超聲、骨齡及基礎性激素結果，對診斷不明確的受試者給予戈那瑞林激發試驗[18]，并進行至少6個月的隨訪。

1.3統計學方法 應用SPSS 23.0統計軟件分析數據。計量資料采用單因素方差分析、SNK-q檢驗、t檢驗(正態分布指標)或非參數檢驗(非正態分布指標)，等級資料采用Kruskal-Wallis秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1乳腺超聲分級組間臨床資料及超聲參數 124例受試女童按乳腺超聲分級，A級34例(27.4%)、B級49例(39.5%)、C級18例(14.5%)、D級5例(4%)、E級18例(14.5%)。比較5組間臨床及超聲參數的差異結果，見表1。受試者的年齡、BMI、子宮體積、骨齡、子宮長徑、FCR值、最大卵巢體積、子宮內膜厚度、陰道壁厚度、≥4 mm卵泡數、最大卵泡直徑、乳芽直徑及乳芽體積各分級間差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2ICPP和PT女童的臨床資料及超聲參數 8歲前出現乳房發育的54例女童，經回顧性診斷，ICPP 16例，PT 38例，2組女童的臨床及超聲參數見表2。2組受試者年齡、子宮體積、子宮長徑、子宮內膜厚度、最大卵巢體積、≥4 mm卵泡數、最大卵泡直徑、乳芽直徑及乳芽體積均存在統計學差異均有統計學意義(P<0.05)，BMI、FCR值及陰道壁厚度差異均無統計意義(P>0.05)。2組女童的臨床及超聲參數見表2。

表1 (續)

表2 ICPP和PT女童臨床、盆腔超聲及乳腺超聲參數比較

2.3ICPP和PT女童的乳腺超聲分級 16例ICPP受試者按乳腺超聲分級為：A級1例(6.3%)，B級13例(81.2%)，C級2例(12.5%) 。38例PT受試者乳腺超聲分級為：中 A級18例(47.4%)，B級18例(47.4%)，C級2例(5.2%)。2組女童乳腺超聲分級比較差異有統計學意義(Uc=7.906，P<0.05)。

3 討 論

青春期是從兒童到成人的過渡期，是一個動態的、復雜的發育期，伴隨著生長線性加速和性發育的成熟[19]。女性在性成熟過程中下丘腦-垂體-性腺激素軸被激活，引發GnRH脈沖式刺激垂體前葉分泌促性腺激素/促卵泡生成素和促黃體生成素[20]，首先出現乳腺乳芽增大，腺體形成，其次才是卵巢及子宮的增大[21]。通過觀察及簡單觸診的Tanner分期可能不足以區分乳腺腺體及其周圍組織。超聲是一種簡單、有效、無創的評價乳房狀況的方法，Yüce等[17]首先提出了乳腺發育的超聲分期，并依據乳芽的大小、形態及乳腺腺體組織是否存在確定了5個不同的乳腺發育階段。對于肥胖兒童而言，超聲乳腺發育分期較Tanner分期可提供更準確、更客觀的數據。本次124例研究對象中只有14例(11%)BMI超出正常范圍(3例超重，11例肥胖)，但超聲乳腺分級顯示各級間子宮體積、子宮長徑、子宮前后徑/宮頸前后徑比值、最大卵巢體積、子宮內膜厚度、陰道壁厚度、≥4 mm卵泡數、最大卵泡直徑、乳芽直徑及乳芽體積差異均存在統計學意義(P<0.05)，且乳芽直徑及乳房體積隨著乳腺超聲分級的進展而增加。本研究不僅通過超聲對子宮、卵巢發育過程進行量化，而且通過乳芽直徑及乳芽體積對乳房發育進行量化，進而對青春期發育分期做出準確及客觀地評價，尤其是在臨床查體不能確定時，超聲可以作為有效地補充，更直觀、定量地反應青春期發育過程中乳腺及內生殖器的動態變化。

女孩在8歲之前出現乳房發育，10歲之前月經初潮被定義為性早熟[15]。其中ICPP和PT都是以乳房發育為特征，很難僅以最初的表現進行區分，而二者對兒童的影響卻有很大差異，所以早期區分ICPP和PT至關重要。Haber等[22]的研究表明盆腔超聲可以用于8歲之前PT和ICPP女童的鑒別。Wen等[14]的研究也表明盆腔超聲檢查可用于鑒別性早熟女孩，且最佳鑒別參數隨早熟形式和年齡間隔的不同而變化。雖然女童性早熟較男童更易被家長發現，但8歲后就醫的兒童仍占了很大的比重，正常發育的女童在9歲之后開始出現子宮及卵巢的增大[23]，然而發育進程后期治療的價值遠遠低于青春期早期[24]，所以本次研究既擴大了受試者的年齡范圍，又兼顧診斷的價值，選取了54例符合性早熟定義的年齡≤9歲的女童，經回顧性診斷，ICPP 16例，PT 38例，2組受試者年齡、子宮體積、子宮長徑、子宮內膜厚度、最大卵巢體積、≥4 mm卵泡數、最大卵泡直徑差異均有統計學意義(P<0.05)。這與之前的研究結果一致，表明盆腔超聲可以用于ICPP和PT的鑒別。

除了盆腔超聲，研究還引入乳芽直徑及乳芽體積，量化乳腺的發育狀況。Calcaterra等[25]對快速進展型中樞性性早熟和非/緩慢進展型性早熟的研究表明，2組間乳腺體積及超聲乳腺分級均存在差異，且乳腺體積≥為0.85 cm3是快速進展型中樞性性早熟的獨立預測因素。這與本研究ICPP和PT 2組間乳芽體積、乳芽直徑及乳腺超聲分級均存在差異的研究結果相一致。其中ICPP組以B級分期為主(81.2%)，而PT組A級和B級患兒數相同(均為47.4%)，2組患兒乳腺超聲分級的分布存在差異。但Youn等[26]的研究認為超聲測量乳腺的乳芽直徑和超聲分級有助于評價乳腺的發育，但在鑒別乳房早熟和性早熟方面的應用有限，這可能也與其選取了2～8歲的受試人群有關。

本研究的局限性在于，這是一項回顧性研究，且研究對象的數量不足以確定乳腺超聲分級中各階段女孩子宮、卵巢、乳芽直徑及乳腺體積的正常參考范圍，對性早熟的研究主要集中在≤9歲的年齡段，且ICPP患兒數量較少，今后應進行更大規模的臨床研究。

綜上所述，超聲是一種簡便、無創、重復性，更容易被 ICPP 女孩及其父母接受的好方法。可以通過乳腺及盆腔超聲對乳腺及內生殖器形態結構進行定量測定，尤其是在診斷不明確時，有助于更準確地評估青春期進程，并作為ICPP和PT的有效鑒別手段，為 ICPP 的診斷提供方便、客觀的方法。