炎癥因子與住院缺血性腦卒中高齡患者認(rèn)知衰弱相關(guān)性研究

胡維維，孫 芳，彭巧玲，何 月，嚴(yán) 斌，周國慶

0 引 言

衰弱是一種與年齡相關(guān)的多維度老年綜合征，其特征表現(xiàn)為生理儲備能力下降及對外界抵抗力降低，增加跌倒、住院、殘疾和死亡等不良事件的發(fā)生[1-2]。國內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于衰弱流行病學(xué)研究顯示衰弱在80歲以上的老年人群中非常普遍[3]。衰弱和認(rèn)知功能障礙在老年人中常相伴發(fā)生，其發(fā)病率都隨著年齡增加而增長[1]。缺血性腦卒中在高齡患者中較為常見，具有較高的患病率、復(fù)發(fā)率、致殘率及致死率。相關(guān)研究顯示衰弱可作為缺血性腦卒中后早期死亡的獨(dú)立預(yù)測因子[4]，腦卒中后3年內(nèi)79.1%患者患有認(rèn)知功能障礙[5]。缺血性腦卒中患者具有較高的衰弱及認(rèn)知功能障礙的患病率[5-6]。認(rèn)知衰弱，國際共識小組(國際營養(yǎng)與衰老學(xué)會和國際老年病學(xué)學(xué)會)在2013年提出，在排除阿爾茨海默病癡呆(Alzheimer′s disease, AD)或其他癡呆癥的情況下，由身體衰弱和輕度認(rèn)知功能障礙[臨床癡呆評定(Clinical Dementia Rating, CDR)為0.5分]共同發(fā)生的總稱[7]。認(rèn)知衰弱與單獨(dú)的衰弱或認(rèn)知障礙相比，能更好地評估及預(yù)測患者不良對照結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)[8]。大多數(shù)腦卒中患者入院時(shí)合并神經(jīng)功能障礙，無法完善量表評估，相關(guān)研究顯示炎癥因子與衰弱相關(guān)但是否作為衰弱獨(dú)立預(yù)測因子，結(jié)論尚不一致且炎癥因子與缺血性腦卒中高齡患者認(rèn)知衰弱相關(guān)性研究較少。本研究回顧性分析住院缺血性腦卒中高齡患者認(rèn)知衰弱，與血清炎性因子白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin, PCT)相關(guān)性,為臨床早期評估住院缺血性腦卒中高齡患者的認(rèn)知衰弱提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2018年7月至2019年12月在東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院干部神經(jīng)內(nèi)科住院的96例缺血性腦卒中患者資料，其中男79例，女17例，平均年齡(88.08±3.58)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①缺血性腦卒中診斷均符合《急性缺血性腦卒中治療指南2018》標(biāo)準(zhǔn)[9]；②年齡≥80歲，無性別、民族、區(qū)域限制；③患者入院時(shí)改良的Rankin量表(modified rankin scale, mRS)評分≤3；④入院24 h內(nèi)已完成Edmonton量表、臨床癡呆評定量表(CDR量表)及簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE量表)測評。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)合并感染的患者；②診斷癡呆患者；③頭顱CT或MR提示腦白質(zhì)病變患者；④焦慮抑郁患者；⑤病情危重、腫瘤終末期患者等。

1.2 方法收集患者一般臨床資料，包括性別、年齡、身高、體重、文化程度，合并疾病(糖尿病、高血壓、冠心病)，入院24 h內(nèi)血檢測指標(biāo)，包括WBC計(jì)數(shù)、IL-6、CRP、PCT、清蛋白(ALB)等。

1.3 衰弱狀態(tài)評估采用Edmonton量表，包括9個(gè)維度即認(rèn)知能力、基礎(chǔ)對照狀況、獨(dú)立性、社會支持、藥物使用、營養(yǎng)、情緒、控制力、功能表現(xiàn)，總分0～17分，0～4分無衰弱，5～6表現(xiàn)脆弱，7～8分輕度衰弱，9～10分中度衰弱，11～17分重度衰弱。

1.4 認(rèn)知功能評估采用CDR和MMSE評估患者認(rèn)知功能；CDR包括記憶力、定向力、判斷力與解決問題能力、社會交往能力、家庭與愛好及獨(dú)立生活自理能力。CDR0表示無癡呆，CDR0.5可疑癡呆，CDR1輕度癡呆，CDR2中度癡呆，CDR3重度癡呆。MMSE總分30分，文盲患者M(jìn)MSE<17分、受教育1～6年患者M(jìn)MSE<20分及受教育7年及以上的患者M(jìn)MSE<24分的為癡呆、24≤MMSE<27為認(rèn)知功能障礙。

1.5 認(rèn)知衰弱狀態(tài)評估及分組根據(jù)衰弱及認(rèn)知功能障礙評估：Edmonton評分≤6且MMSE≥27為認(rèn)知功能正常組、Edmonton評分≤6且24≤MMSE<27為認(rèn)知功能障礙組、Edmonton評分>6且MMSE≥27為衰弱組、Edmonton評分>6且CDR0.5、24≤MMSE<27為認(rèn)知衰弱組。其中認(rèn)知功能正常組16例(16.67%)，認(rèn)知功能障礙組15例(15.62%)，衰弱組23例(23.96%)，認(rèn)知衰弱組42例(43.75%)。

2 結(jié) 果

2.1 各組患者臨床資料比較納入人群中認(rèn)知衰弱患者占43.75%，各組間年齡、性別、WBC、IL-6、CRP、PCT、清蛋白水平、MMSE評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。認(rèn)知衰弱組IL-6、CRP、PCT水平顯著高于認(rèn)知功能正常組、認(rèn)知功能障礙組、衰弱組(P<0.05)；WBC水平認(rèn)知衰弱組顯著高于認(rèn)知功能正常組、衰弱組(P<0.05)，與認(rèn)知功能障礙組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。衰弱組WBC、IL-6、CRP、PCT水平與認(rèn)知功能障礙組、認(rèn)知功能正常組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。認(rèn)知功能障礙組IL-6、CRP、PCT水平與認(rèn)知功能正常組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而認(rèn)知功能障礙組WBC水平顯著高于認(rèn)知功能正常組(P<0.05)。認(rèn)知衰弱組糖尿病、高血壓、冠心病患病率高于認(rèn)知功能正常組、認(rèn)知功能障礙組及衰弱組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 炎癥相關(guān)因子與缺血性腦卒中高齡患者認(rèn)知衰弱的Logistic回歸分析Logistic回歸分析顯示，Model1在未調(diào)整年齡、性別、糖尿病、高血壓、冠心病、清蛋白等相關(guān)因素時(shí)，IL-6(OR=2.166,95%CI=0.389～1.157,P<0.05)、CRP(OR=6.353,95%CI=0.636～3.062,P<0.05)、PCT(OR=1.533,95%CI=0.417～60.305,P<0.05)與認(rèn)知衰弱相關(guān)，WBC與認(rèn)知衰弱無顯著相關(guān)(P>0.05)；Model2在對年齡、性別、糖尿病、高血壓、冠心病、清蛋白進(jìn)行調(diào)整后，WBC與認(rèn)知衰弱無顯著相關(guān)(P>0.05)，而IL-6(OR=2.160,95%CI=0.448～1.092,P<0.05)、CRP(OR=3.529,95%CI=0.459～2.064,P<0.05)、PCT(OR=8.753,95%CI=6.628～57.578,P<0.05)與認(rèn)知衰弱顯著相關(guān)。見表2。

表1 各組缺血性腦卒中高齡患者臨床資料比較

表2 炎癥因子與缺血性腦卒中高齡患者認(rèn)知衰弱Logistic回歸分析

3 討 論

衰弱的發(fā)展過程是動態(tài)的、可逆的，可好轉(zhuǎn)或惡化，對衰弱老年人進(jìn)行有效的干預(yù)，可以減少不良結(jié)局的發(fā)生。認(rèn)知衰弱被認(rèn)為是衰弱的亞型[10]。Ruan等[11]提出了兩種認(rèn)知衰弱的亞型即可逆的認(rèn)知衰弱和潛在的可逆性認(rèn)知衰弱。可逆認(rèn)知衰弱指主觀認(rèn)知衰退，CDR評分<0.5，在認(rèn)知測試中表現(xiàn)正常；潛在的可逆性認(rèn)知衰弱指輕度認(rèn)知障礙，CDR評分為0.5。研究表明[12]認(rèn)知衰弱比兩個(gè)單獨(dú)的成分即衰弱或認(rèn)知功能障礙更能預(yù)測功能性殘疾、低生活質(zhì)量和死亡率等不良對照結(jié)果，并已成為對照老齡化的新目標(biāo)。

衰弱的評估與篩查目前在國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)ried衰弱表型及衰弱指數(shù)研究較多，但無漢化，且缺血性腦卒中患者多伴有神經(jīng)功能障礙，對Fried量表中握力及步速檢測存在偏倚。Edmonton量表2006年由加拿大埃德蒙頓的艾伯塔教授Rolfson等研發(fā)，在中國進(jìn)行漢化，并對中文版Edmonton量表進(jìn)行信效度研究，結(jié)果顯示中文版的Edmonton量表包含11個(gè)條目9個(gè)維度，Cronbach α系數(shù)為0.780，具有良好的信效度，適合于中國老年人衰弱的評估[13]。本研究采用Edmonton量表、CDR量表、MMSE量表對住院缺血性腦卒中高齡患者進(jìn)行認(rèn)知衰弱評估，住院患者認(rèn)知衰弱患病率高達(dá)43.75%；Sugimoto等[14]在社區(qū)調(diào)研顯示，認(rèn)知衰弱的患病率為1.0%～1.8%，住院患者呈上升趨勢，并認(rèn)為認(rèn)知衰弱患者更容易出現(xiàn)不良對照后果，包括殘疾、生活質(zhì)量低下和死亡。

相關(guān)研究報(bào)告糖尿病、高血壓、冠心病等慢性疾病與認(rèn)知衰弱相關(guān)[15-16]，與本研究結(jié)果相一致，即認(rèn)知衰弱組糖尿病、高血壓、冠心病患病率高于認(rèn)知功能正常組、認(rèn)知功能障礙組及衰弱組。Feart[17]認(rèn)為營養(yǎng)不良可增加衰弱風(fēng)險(xiǎn)，通過改善營養(yǎng)狀態(tài)可降低衰弱風(fēng)險(xiǎn)，本研究結(jié)果也顯示認(rèn)知衰弱組清蛋白水平顯著低于其他3組，提前對患者營養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行干預(yù)，有助于改善衰弱狀態(tài)，從而減少不良結(jié)局發(fā)生。

炎癥因子是引起衰弱及認(rèn)知衰弱可能的機(jī)制之一，可能通過促進(jìn)蛋白質(zhì)降解而直接影響衰弱，或通過影響重要的代謝信號傳導(dǎo)途徑間接影響衰弱[18-19]。白細(xì)胞計(jì)數(shù)是反應(yīng)炎癥指標(biāo)之一，但目前研究較多的是IL-6與CRP。IL-6是一種前炎性細(xì)胞因子，在各種組織中表達(dá)及在損傷部位釋放，并通過血液到達(dá)肝，在肝中誘導(dǎo)急性期蛋白的產(chǎn)生CRP[20]。CRP是另一種炎癥標(biāo)志物，Hammami等[21]對住院老人衰弱相關(guān)性進(jìn)行研究，結(jié)果表明CRP與衰弱相關(guān)(r=0.28，P<0.01)。Hsu等[22]對社區(qū)75歲以上男性進(jìn)行炎癥因子與衰弱的橫斷面研究，在未調(diào)整相關(guān)因素及調(diào)整年齡等多因素后分析，結(jié)果顯示IL-6與衰弱相關(guān)。Soysal等[18]對老年患者炎癥因子與衰弱分析中，對橫向研究進(jìn)行薈萃分析顯示IL-6、CRP水平與衰弱相關(guān)，而對縱向研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果卻顯示IL-6(OR=1.19，95%CI：0.87～1.62)和CRP(OR=1.06，95%CI：0.78～1.44)水平與衰弱無關(guān)。Yang等[23]在中國老年住院患者中也未發(fā)現(xiàn)衰弱與IL-6、CRP相關(guān)，并認(rèn)為PCT可能是衰弱的一種新型炎癥標(biāo)志物。PCT是細(xì)菌感染的標(biāo)志之一，相關(guān)研究表明非感染患者的PCT水平與衰弱相關(guān)，而不是IL-6或CRP。本研究顯示衰弱組WBC、IL-6、CRP、PCT水平與認(rèn)知功能正常組無顯著差異。而認(rèn)知衰弱組IL-6、CRP、PCT水平顯著高于認(rèn)知功能正常組、認(rèn)知功能障礙組、衰弱組。WBC水平認(rèn)知衰弱組高于認(rèn)知功能正常組、衰弱組，與認(rèn)知功能障礙組無顯著差異。回歸分析顯示W(wǎng)BC水平與缺血性腦卒中患者認(rèn)知衰弱無顯著相關(guān)，IL-6、CRP、PCT水平與缺血性腦卒中患者認(rèn)知衰弱顯著相關(guān)。與Liu等[24]研究IL-6水平的升高與認(rèn)知衰弱無明顯相關(guān)性并不一致。

綜上所述，炎癥因子(IL-6、CRP、PCT)可作為缺血性腦卒中高齡患者認(rèn)知衰弱危險(xiǎn)因素，對于缺血性腦卒中高齡患者合并運(yùn)動、言語等障礙，不能完成量表評估，早期血清學(xué)指標(biāo)可作為臨床評估指標(biāo)。早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)可減少不良結(jié)果的發(fā)生。本研究不足之處：橫斷面研究，樣本量較少，患者均為高教育水平。須進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、納入不同教育水平患者、進(jìn)行縱向研究。