維生素D 及相關基因多態性與兒童哮喘的相關性研究

何一楠 崔玉霞（通訊作者）

（貴州醫科大學 貴州 貴陽 550000）

目前全球范圍內哮喘發病率呈上升趨勢，且以兒童為多發群體，其主要臨床表現為反復發作的喘息、咳嗽、氣促、胸悶，若不盡早控制其病情發展，會對患兒的生長發育、生命質量產生極大影響。鑒于此，國內各醫療機構對哮喘發病機制、治療手段進行研究，發現維生素D 除調節哮喘患者的鈣平衡、骨代謝外，其免疫調節作用可能與哮喘的發生發展有關。本文分析了兒童支氣管哮喘與維生素D 間的相關性。

1.1.維生素D的生理機能與代謝效用

維生素D 是一種具有生物活性的脂溶性的類固醇物質，人體內的維生素D 主要有兩大來源，一是由表皮中的7-脫氫膽固醇轉化而來，二是從食物中獲得。自然界的維生素D 有維生素D3（膽鈣化醇）和維生素D2（麥角鈣化醇）兩種形式，二者均為無活性形式，需轉換為1,25-(OH)2D 才能發揮生物學作用。維生素D2 和D3 通過維生素D 結合蛋白運輸到肝臟，經羥基化后形成25 羥基維生素D，然后進一步到達腎臟，在線粒體單氧酶系統的作用下進一步轉變為1,25-(OH)2D，其血清濃度代表體內維生素D 的水平，并通過與維生素D 受體（VDR）結合發揮一系列作用。既往認為維生素D 主要調節鈣磷代謝，近年來的數據表明，維生素D 可能在傳染性疾病、過敏性疾病和自身免疫性疾病等疾病中發揮作用。

2.維生素D水平與哮喘的關系

維生素D 經典作用為調控鈣、磷代謝和骨穩定狀態等，越來越多的研究結果顯示維生素D 在呼吸道免疫防疫、哮喘控制中發揮重要作用。研究顯示維生素D 不足與哮喘嚴重性及哮喘急性發作有關。如：John M.Brehm[1]等發現約35%哮喘兒童存在維生素D 缺乏，而維生素D 缺乏兒童哮喘急性發作次數更多。意大利的一項研究顯示75 例哮喘患兒中發現只有9.4%患兒血清VitD＞30ng/mL,血清VitD與肺功能及哮喘控制呈正相關[2]。國內一項臨床研究顯示哮喘兒童血清25(OH)D 水平較正常兒童降低，且與哮喘控制水平有關[3]。Goleva[4]等人通過大規模前瞻性研究中發現哮喘兒童血清25OH-D3 與每日吸入用糖皮質劑量呈負相關，這提示維生素D 或許有增強機體對類固醇反應的作用。

3.維生素D與哮喘免疫調節

在哮喘中，維生素D 可通過調節固有免疫及獲得性免疫發揮作用。單核/巨噬細胞、樹突狀細胞、上皮細胞參與肺部的固有免疫，它們均可表達病原識別受體（PRRS）。當病毒或細菌侵入機體并作用于PRRs 后，可促進細胞因子和抗菌肽的產生，引發機體防御反應。而維生素D 可通過與VDR 反應元件啟動子區域，上調抗菌肽及β-防御素表達及分泌[5,6]，增強氣道上皮細胞的清除病原微生物的防御能力，以發揮調節機體的固有免疫的作用。Toll 樣受體（TLR）為PRRS 的一種，其家族中的TLR4 與哮喘關系最為密切。氣道上皮細胞表面的TLR4 受到微生物刺激后，可增強抗原提呈細胞活化和攝取抗原的能力，從而使TH2 細胞分泌大量趨化因子及細胞因子，誘導嗜酸粒細胞的分化和募集，引發氣道炎癥[7]。哮喘急性發作時，纖維蛋白原可與氣道和上皮細胞表面的TLR4 結合，導致過敏性炎癥。而維生素D 可降低Toll 樣受體的表達，抑制其介導的炎癥反應。另外，目前研究認為哮喘的發病機制與T 淋巴細胞亞型平衡失調有關，哮喘患兒體內Th0細胞不能向Th1 發育，過度分化為Th2 細胞，導致Th1 細胞分泌IFN-γ 減少，而Th2 型細胞因子過度表達,這一過程將刺激機體大量生成炎癥介質、IgE 及嗜酸性細胞在氣道聚集，從而誘發變態反應及慢性氣道炎癥。維生素D 作為免疫調節因子，對Th1的抑制作用已經較為明確，然而它對Th2 細胞的直接作用尚不明確。有文獻報道維生素D 通過減少IFN-γ、IL-12 等細胞因子減少Th1 的生成，并促進Th2 細胞的增殖[8-9]。亦有臨床研究發現表明1,25-(OH)2D3 有抑制Th2 細胞的生成作用[10]。有研究發現CD4+T 細胞的另一種亞型Th17 細胞亦參與哮喘的發病機制，且常與中重度哮喘和難治性哮喘有關。Th17 細胞主要分泌IL-17，后者可促進系列細胞因子及趨化因子的產生,介導中性粒細胞炎癥[11]。而1,25-(OH)2D3 可抑制Th17 細胞的活化及生物活性，以抑制其在哮喘中介導的炎癥反應，調節哮喘的免疫反應。而維生素D 缺乏可促進Th17 過度產生。

4.VDR基因多態性

維生素D 與VDR 而形成激素-受體復合物而發揮作用，T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、樹突狀細胞、單核/巨噬細胞、氣道上皮細胞等細胞表面均可表達VDR。維生素D 受體（VDR）屬于類固醇激素/甲狀腺激素受體超家族成員，由位于人體第12 號染色體長臂q12～14區的VDR 基因編碼而成。VDR 基因具有高度多態性的特點，目前引起人們關注的主要有Apa Ⅰ、Fok Ⅰ、Bsm Ⅰ、Taq Ⅰ、Tru 9I 等位點，且其多態性與支氣管哮喘存在一定相關性。劉瑩[12]等指出VDR ApaI、FokI、BsmI 和TaqI 等位基因頻率在支氣管哮喘組及正常對照組之間存在顯著差異。甄艷芬[13]等人對VDR 基因位點的 ApaI 的基因型進行分析,發現發生哮喘的兒的ApaI 基因型分布頻率較正常人群低。國內有Meta 分析指出ApaI、Bsm Ⅱ點的多態性與哮喘有關聯，而TaqI 位點的多態性與哮喘之間無關聯。但關于寧夏回族兒童研究卻提示VDR 基因的FokI 位點與該地兒童哮喘存在相關性。哮喘是一種由環境、遺傳因素交互作用所引發的疾病，研究人群的種族、環境及遺傳基因等均可能影響結果，因此未來需更進一步探討VDR 基因與哮喘發病機制之間的關聯。

哮喘的發病機制極為復雜，目前尚不明確，維生D 素可多方位調控哮喘發生發展過程中的免疫反應，維持人體免疫系統平衡，但其具體機制并不十分清楚，未來需進一步進行研究，以更好地為維生素D 輔助治療哮喘等提供確切資料。