藥物在心瓣膜病充血性心力衰竭治療中的應用

宋月祥

（廣西壯族自治區桂東人民醫院 廣西 梧州 543000）

心力衰竭是一種比較典型的心瓣膜病合并癥，同時還是一種慢性致死性疾病。現階段，在工業化國家當中，心瓣膜病心衰的發生、發展通常有許多因素，且有關其病理學研究比較缺乏，通常認為心衰是由于心臟所泵血液難以滿足身體代謝需要所致[1]。心衰的發生一般與心瓣膜疾病、高血壓、心肌梗死等病癥之間有密切關聯，如通過增加精氨酸加壓素、將腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活等，會使高血壓加重[2-3]。心瓣膜病充血性心衰的嚴重癥狀包含肺高血壓、肺水腫、呼吸困難等。當前治療心衰的藥物有著差異性的藥理作用，單一用藥治療效果較好，但多藥合用時，同樣可獲得不錯效果[4]。本文就當前藥物治療此病進展作一探討。

1.神經激素鈉調節藥物

（1）血管加壓素受體拮抗劑。所謂血管加壓素，實際就是精氨酸加壓素（AVP），從基礎層面來分析，即為由下丘腦為了應對神經激素、滲透壓與壓力感受器而釋放的一種激素，其主要作用有調節血管收縮功能、維持血管張力與體液平衡[5]。有報道[6]指出，心瓣膜病充血性心衰患者的AVP 水平相比于健康人員，要明顯偏高，而處于升高狀態的AVP 能夠將血管加壓素A1A、V2受體激活促進水鈉潴留及血管收縮。有研究[7]指出，將上述兩種受體當中的一種或均阻斷，對犬心肌損傷后的血流動力學狀態有改善作用，并且還能達到減輕左室重塑的目的。托伐普坦是一種血管加壓素V2 受體拮抗藥(非肽類AVP2 受體拮抗劑),可以升高血漿中鈉離子濃度，幫助多余的水分從尿液排出，常應用于心瓣膜病后期充血性心衰導致的低鈉血癥。（2）腺苷受體拮抗劑。腺苷實為一種比較典型的內源性血管活性物質，有學者[8]經研究發現，一些選擇性1 型腺苷受體拮抗劑通過增加腎小球囊內壓，以及擴張入球動脈，達到利鈉及利尿的作用，此外還能抑制遠、近端集合小關對鈉的吸收，此些作用會影響腎小球濾過功能。有研究[9]經動物實驗及人體試驗得知，1 型腺苷受體拮抗劑BG9719 能夠在維持腎功能的情況下，加速機體排尿。

2.血管擴張藥物

2.1 腦鈉素

腦鈉素（BNP）是因心室肌細胞合成并且分泌21 氨基酸肽激素，在諸如心衰等心功能不全時，釋放到血循環中。BNP 多借助鳥氨酸環化酶-環鳥腺苷的方式，達到擴張全身小動脈及小靜脈的目的，會對血流動力學產生影響，其不僅能夠實現中等程度的排尿鈉作用，而且還能對其他神經激素的血管收縮潴鈉作用進行調節[10]。奈西立肽實際就是一種人工合成的BNP，經相關試驗得知，針對心瓣膜病急性心衰者，采用奈西立肽靜脈給藥的治療效果與硝酸甘油相比，要相近或略強，西立肽尚可使腎素一血管緊張肽系統（RAS）與交感神經活性降低，可顯著降低肺毛細血管鍥嵌壓和右房壓，降低心力衰竭時心臟前負荷，當將此藥聯合襻利尿劑聯合使用時，能夠獲得更好的利尿效果[11]。還有研究[12]指出，奈西立肽與多巴酚丁胺不同，無致心律失常的作用，表明其安全性更高。

2.2 內皮素受體拮抗劑

內皮素實為一種蛋白質家族（ET-1、2、3），由21 個氨基酸肽鏈組成，其主要作用為加速血管收縮、加速炎癥反應與纖維化。有研究[13]指出，有2 種內皮素受體（ETB 與ETA）介導其生物活性，需要強調的是，ETA 多對血管收縮進行介導，而ETB 主要對血管平滑肌細胞收縮以及血管內皮細胞擴張進行介導，另外，ETB 還能夠將循環當中的ET-1 進行清除，兩種受體都參與到病理性細胞肥大的介導中。以上述研究為基礎，有學者[14]成功研制出內皮素雙受體ETA/ETB 以及選擇性內皮素受體ETA，并且開展了許多研究，但早期所開展的相關研究，并未獲得較好結果，得知原因之后，有成功研制出水溶性內皮素雙受體ETA/ETB 拮抗劑替唑生坦。有報道[15]指出，針對心瓣膜病充血性心衰患者，采用替唑生坦靜滴治療，其無論是肺毛細血管楔壓，還是心臟指數，再或者是心臟舒張、收縮功能，均有明顯改善，并且瞬間停藥后，不僅有病情反復的情況出現，表明替唑生坦有著比較好的治療效果，而且安全性突出。有報道[16]開展了雙盲對照臨床研究，采用替唑生坦靜滴治療（兩個亞組：100mg/h 與50mg/h），從中得知，靜滴替唑生坦6 小時后，患者在心臟指數上有明顯升高，而肺毛細血管楔壓水平有顯著降低，此作用一直到停止用藥后6小時。提示替唑生坦的不良反應與劑量之間呈現明顯的關聯性，小于50mg/h 為最佳劑量，乃是用藥的標準。

3.正性肌力藥物

在當前臨床中，比較常用的正性肌力藥物有氨力農、米力農等，此類藥能夠在短期內實現患者充血癥狀的改善，但經臨床試壓得知，其難以改善心瓣膜病充血性心力衰竭患者的預后[17]。針對左西孟多而言，其實為一種較新型的鈣離子增敏劑，其藥理作用為：（1）磷酸二醋酶抑制作用，能促進心肌細胞中cAMP 濃度的增加，發揮正性肌力的作用[18]；（2）鈣離子增敏作用，能夠直接結合鈣蛋白，穩定心肌纖維單位的空間構型，以此實現心肌收縮力的增加，但不會對心肌舒張功能造成影響[19-20]。

經體內實驗得知，左西孟多不同于傳統正性肌力藥物，其不會將正常及缺血后心臟的ATP 改變，因而可使ATP 與消耗量之間處于平衡狀態。當患者患有急性冠脈綜合征時，可在不對心臟舒張功能造成影響的情況下，對頓抑心肌功能加以改善，因而表明此藥在臨床應用中，有著較好的優越性。有研究[21]以150 例心瓣膜病充血性心力衰竭患者為研究對象，將其隨機給予24h 的多巴酚丁胺或左西孟多治療，最終結果提示，左西孟多組半年死亡率為11.2%，低于多巴酚丁胺組（32.6%）。西孟多可對心瓣膜病心衰患者預后有改善作用。

4.利尿藥

利尿藥主要通過促進水、鈉離子外排，消除水腫，減輕心臟前負荷與后負荷，降低房室舒張壓，達到降低室壁舒張期壓力的目的，最終改善心內膜下灌流，抑制心衰進展。當前，比較常用的利尿藥為髓袢類呋噻米與噻嗪類雙氫克尿塞。如果是輕度心衰，可單純采用噻嗪類進行治療；而對于中度心衰，或者是隱秘性水腫者，沒有明顯皮下水腫，而有肝、肺淤血，可聯用強心甙[22-23]。針對噻嗪類而言，其對于中度心衰以及腎小球濾過率＜30ml/min 者，效果不理想，原因在于噻嗪類能使腎小球濾過率降低，因而需選擇髓袢利尿藥治療[24]。在采用利尿劑治療時，通常可始于小劑量，然后逐漸增加劑量，直到尿量增加，體重減輕0.5 ～1.0kg/d。利尿藥的副作用為低血壓、電解質失調、神經內分泌激活等。

5.β受體阻滯劑

卡維地洛、美托洛爾是當前比較常用的抗心衰藥物，有研究[25]指出，采用卡維地洛對慢性心衰進行治療，效果好于美托洛爾。卡維地洛能夠使患者在靜息下增加左室射血分數，而在運動時，能改善左室每搏輸出量。但兩種藥物在改善生活質量以及提高亞極量運動量方面，比較相近[26]。而在生存益處上，卡維地洛優于美托洛爾，能夠延長生存期1.4 年。卡維地洛能夠對交感神經張力進行全面抑制，適當程度與比例，可以將β1、β2受體阻斷，因而能夠拮抗兒茶酚對心肌的毒性，如腎上腺素、甲腎上腺素等。B 受體阻滯劑應用于瓣膜性心臟病心力衰竭患者時注意根據瓣膜病變的血流動力學改變選用藥物，常應用于二尖瓣狹窄和或合并心房顫動。

6.腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑

心力衰竭患者的腎素-血管緊張素-醛固酮系統功能有顯著增強。心輸出量減少，造成腎血管灌注減少，另外，還會造成腎素分泌、合成量增加。針對血管緊張素原而言，其能夠通過腎素水解成血管緊張素Ⅰ（A Ⅰ），而Ⅰ（A Ⅰ）借助血管緊張素轉化酶，能夠向血管緊張素Ⅱ（A Ⅱ）轉化，而當A Ⅱ的含量增加時，會產生多種生化、生理作用，即A Ⅱ與平滑肌細胞所對應的AT1 受體相結合，造成血管收縮，使外周阻力增加，這便會使心臟負擔加重；A Ⅱ結合位于心肌上的AT1 受體時，會對心肌肥厚造成刺激，造成左室擴大，減少心輸出量，以及降低心肌收縮；A Ⅱ對醛固酮分泌造成刺激，引發鈉水潴留，增加心臟前后負擔，最終會降低心臟功能。所以，干擾腎素-血管緊張素系統是對心力衰竭進行治療的有效途徑。同時心瓣膜病導致心衰最先起于瓣膜的解剖結構改變，ACE 抑制劑或ARB 類藥物同時可以干預其血流動力學改變，尤其適用于反流性心瓣膜病變。

7.小結

綜上，當前多采用利尿藥、ACE 抑制藥等治療心瓣膜病充血性心力衰竭，而對于收縮功能不全者，則加用其它藥物治療，以此提升患者的生存率。當前臨床，常用藥物為神經激素鈉調節藥物（如血管加壓素受體拮抗劑、腺苷受體拮抗劑等）、血管擴張藥物（如腦鈉素、內皮素受體拮抗劑）及正性肌力藥物等，需依據患者心瓣膜病血流動力學的特點酌情選擇與搭配，提高治療效果。