伴快動(dòng)眼睡眠行為障礙的帕金森病的研究進(jìn)展

康明煥 白雪 高曉梅（通訊作者）

(1 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院 內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110）

(2 赤峰市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

帕金森?。≒arkinson's disease,PD）患者中18%～52%在發(fā)病之前即存在快動(dòng)眼睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）。RBD 可能發(fā)生在PD 之前、之后，或與PD 同時(shí)發(fā)病。PD 伴RBD 患者是比較特殊的群體，這個(gè)群體具有特異性的臨床特征，與PD 不伴有RBD 的患者相比，在發(fā)病年齡、病程、運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度、治療效果等方面均存在顯著差異。提示伴有RBD 的PD 可能存在特異性的病理生理機(jī)制和臨床特點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，男性、老年、非震顫運(yùn)動(dòng)亞型、較嚴(yán)重的帕金森癥狀、跌倒、病程較長(zhǎng)、自主神經(jīng)功能障礙明顯、左旋多巴劑量較高是與PD 患者RBD 存在相關(guān)的重要因素。

1.PD 與RBD

PD 是老年人常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)有靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)平衡障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀以及睡眠障礙、感覺(jué)障礙、情感障礙、認(rèn)知障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀，嚴(yán)重影響著老年人的健康與生活質(zhì)量。RBD 是一種異常的睡眠狀態(tài)，其主要特征是在睡眠周期中的快動(dòng)眼睡眠（rapid eye movement，REM）期間，出現(xiàn)骨骼肌失弛緩（rapid eye movement sleep without atonia，RWA）及夢(mèng)境演繹行為（dream enactment behavior，DEB）,在多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)中的特征性表現(xiàn)為在快動(dòng)眼睡眠期患者的下頜肌電異常增高，同時(shí)可伴有四肢肌電異常増高。PD 患者中18%～52%在發(fā)病之前即存在RBD。RBD 可能發(fā)生在PD之前、之后，或與PD 同時(shí)發(fā)病。80%～96.6%的RBD 患者確診10 年后會(huì)發(fā)展為神經(jīng)變性病(如PD)。

1.1 流行病學(xué)

RBD 在普通人群中發(fā)病率約為0.38%～2.01%，在神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中的發(fā)病率明顯增高,特別是在α-突觸核蛋白病中的發(fā)病率更高。經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)確診的發(fā)病率約為0.02%[1]。目前報(bào)道的RBD 在PD 中的發(fā)病率并不一致，約為15%～72%。男性發(fā)病率約占75%。RBD 在大多數(shù)PD 患者中為散發(fā)性，小部分家庭性的帕金森病Parkin 基因突變有關(guān)的常染色體隱性遺傳病，與RBD 的發(fā)病密切相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)約60%的Parkin 基因突變患者可發(fā)生RBD。

1.2 神經(jīng)病理及影像研究進(jìn)展

目前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及人體實(shí)驗(yàn)已發(fā)現(xiàn)腦干（尤其是腦橋區(qū)域）與RBD 的發(fā)生密切相關(guān)。嗅下核、大細(xì)胞網(wǎng)狀核、藍(lán)斑前核和/或藍(lán)斑周?chē)Y(jié)構(gòu)的損傷，可減少對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的抑制，致使顱肌和骨骼肌活動(dòng)。

神經(jīng)病理研究發(fā)現(xiàn)：RBD 患者腦橋的黑質(zhì)和藍(lán)斑核-藍(lán)斑下復(fù)合體中有神經(jīng)細(xì)胞減少、路易氏小體形成、黑色素脫失、膠質(zhì)細(xì)胞增生等病理改變[2]。此外，RBD 與α-突觸核蛋白沉積密切相關(guān)。Postuma[3]等報(bào)道，在PD 患者中,RBD 癥狀與大腦中α-突觸核蛋白沉積的密度大小及范圍有關(guān)。越來(lái)越多的研究探討了磷酸化α-突觸核蛋白組織病理學(xué)（PASH）在外周組織檢測(cè)的可行性。皮膚、唾液腺和胃腸道被認(rèn)為是最有希望進(jìn)行檢測(cè)的組織靶點(diǎn)，因?yàn)樗鼈冊(cè)谠缙诰蜁?huì)受到PASH 的影響[4]。也有研究顯示，RBD 與α-突觸核蛋白（SNCA）5 區(qū)已知的GWAShit 變異顯著相關(guān)，這提示PD 的臨床特征有可能取決于疾病的遺傳基礎(chǔ)[5]。

影像研究發(fā)現(xiàn)：伴有RBD 的PD 患者中，中腦被蓋、腦橋及延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的體積均縮小[6]。Boucetta[7]等也發(fā)現(xiàn)PD 合并可能RBD 組的小腦、腦橋、丘腦、杏仁核、豆?fàn)詈撕颓翱蹘芋w積均減小。近年來(lái)，許多學(xué)者利用PET 和SPECT 對(duì)伴有RBD 的PD患者的腦功能差異進(jìn)行了研究。Ota[8]等應(yīng)用[18F]-FDG PET 掃描研究，發(fā)現(xiàn)RBD 存在廣泛的皮質(zhì)及皮質(zhì)下代謝改變，且RBD 與PD 的代謝活動(dòng)有關(guān)。而Mayer[9]等利用SPECT 掃描，發(fā)現(xiàn)RBD 及PD 伴RBD，均存在廣泛的腦血流灌注異常。這些研究結(jié)果可以幫助臨床評(píng)估RBD 的風(fēng)險(xiǎn)、轉(zhuǎn)歸，探索PD 伴RBD 的機(jī)制。

1.3 臨床表現(xiàn)

RBD 的暴力程度可能與運(yùn)動(dòng)所涉及的解剖區(qū)域有關(guān)。肢體近端運(yùn)動(dòng)損傷他人，而軸向運(yùn)動(dòng)增加了從床上掉下來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3.1 RBD 與PD 運(yùn)動(dòng)癥狀

喬迪[10]等的研究顯示，PD 伴RBD 患者對(duì)比不伴RBD 患者，震顫更明顯，多為靜止性震顫及動(dòng)作性震顫，癥狀由首發(fā)側(cè)肢體至對(duì)側(cè)肢體的進(jìn)展時(shí)間相對(duì)較短。而有研究發(fā)現(xiàn)伴有RBD 的PD多為少動(dòng)和僵直型，震顫型較少[11]。伴有RBD 的PD 患者存在運(yùn)動(dòng)亞型的改變，提示伴有RBD 的PD 患者可能與不伴有RBD 的PD患者存在不同的神經(jīng)退行性變的潛在模式。

1.3.2 RBD 與PD 非運(yùn)動(dòng)癥狀

有研究表明，與PD 不伴RBD 相比，PD 伴RBD 患者心率變異曲線更為平坦。此研究表明RBD 與降低副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)心率變異性和減弱睡眠階段相關(guān)的變異性有關(guān)[12]。伴有RBD 的PD 患者年齡較大，病程較長(zhǎng)，精神障礙癥狀更嚴(yán)重，更易出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)，且常伴有直立性低血壓 ，有國(guó)內(nèi)的研究顯示伴有RBD 的PD患者具有更高的嗅覺(jué)減退和日間困倦表現(xiàn)，且更容易出現(xiàn)認(rèn)知障礙[13]。Liu[14]等采用量表評(píng)估研究顯示伴有RBD 的PD 患者非運(yùn)動(dòng)癥狀量表(NMSS)得分較高，漢密爾頓抑郁評(píng)定量表(HAMD)及漢密爾頓焦慮量表(HAMA)得分較高，疲勞嚴(yán)重程度量表(FSS)評(píng)分較高，PD 睡眠量表第2 版(PDSS-2)評(píng)分較高，蒙特利爾低認(rèn)知評(píng)估(MOCA)評(píng)分較低，PD 問(wèn)卷-39(PDQ-39)中認(rèn)知和溝通領(lǐng)域得分較高。帕金森病中的RBD 與認(rèn)知功能障礙、焦慮和睡眠障礙有關(guān)。此外RBD 增加了幻覺(jué)發(fā)生的可能性，尤其是在運(yùn)動(dòng)和執(zhí)行功能受損較大的老年患者中。

2.RBD 的診斷

2.1 神經(jīng)電生理

視頻多導(dǎo)睡眠圖（v-PSG）是目前診斷RBD 的“金標(biāo)準(zhǔn)”，RBD 在PSG 的特征性電生理改變?yōu)镽EM 期骨骼肌的遲緩狀態(tài)消失，PSG 結(jié)果表現(xiàn)為REM 期肌張力增高或出現(xiàn)大量肌肉動(dòng)作電位，嚴(yán)重者視頻可監(jiān)測(cè)到面部或肢體活動(dòng)[15]。

2.2 篩查量表

RBD 的篩查量表有：(1)RBD 篩查問(wèn)卷（RBDSQ）；(2)Mayo睡眠問(wèn)卷；(3)RBD 問(wèn)卷-香港版（RBDQ-HK)；(4)RBD 單問(wèn)卷篩查。其中RBDSQ 是目前臨床中應(yīng)用最為廣泛的RBD 篩查量表，其診斷RBD 的最佳臨界值為5 分，靈敏度為86.1%，特異度88.9%[16]。

3.治療

3.1 RBD 對(duì)PD 患者治療及預(yù)后的影響

有研究表明與不伴有RBD 的PD 患者相比，伴有RBD 的PD患者對(duì)左旋多巴的反應(yīng)性較差[10]。早期研究發(fā)現(xiàn)伴有RBD 的PD患者丘腦下核深部腦刺激(STN-DBS)治療預(yù)后較無(wú)RBD 的PD 患者差[17]。當(dāng)對(duì)帕金森病的危險(xiǎn)因素進(jìn)行縱向研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)RBD會(huì)增加PD 患者的病死率。

3.2 RBD 的治療

氯硝西泮長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是RBD 的一線治療方案。它可以抑制DEB，減少RBD 患者的REM 期肌肉活動(dòng)，但不會(huì)抑制RWA。氯硝西泮的副作用較大，并具有明顯的藥物相互作用。其副作用包括日間嗜睡、認(rèn)知功能損害和阻塞性睡眠呼吸暫停加重等[18]。

褪黑素可以減少RBD 患者的臨床行為結(jié)果，并降低REM 睡眠期間的肌肉張力。與氯硝西泮相比，褪黑素具有良好的耐受性和安全性，且藥物相互作用較少。褪黑素受體激動(dòng)劑雷美替胺也可能在RBD 治療中發(fā)揮作用[18]。

有研究顯示普拉克索可以改善患者的RBD 癥狀，尤其適用于病情較輕的RBD 患者。同時(shí)證明普拉克索與氯硝西泮聯(lián)合治療在嚴(yán)重RBD病例中比單一治療更有效[19]。對(duì)于伴有RBD的PD患者，普拉克索改善RBD 癥狀，同時(shí)改善PD 的癥狀。