RNA 異常剪切產物可作為治療靶點

暨南大學教授張灝團隊攜手諾貝爾獎得主、美國邁阿密大學教授Andrew V Schally，以及汕頭大學、香港中文大學、荷蘭格羅尼根大學等，以我國高發的食管鱗癌為模型，發現RNA 異常剪切產物促進食管癌代謝重編程并可作為治療靶點。相關研究發表在美國《國家科學院院刊》。

靶向藥物是腫瘤治療中的重要武器，但在治療中存在“靶向藥不打原來靶點”的“脫靶”現象。生長激素釋放激素受體（GHRHR）是一種神經內分泌激素受體。靶向GHRHR 的小分子抑制劑能有效抑制這些腫瘤的生長。但在一些惡性度較高的實體腫瘤如胰腺癌、卵巢癌、食管鱗癌中，GHRHR 表達水平很低亦或不表達，然而上述GHRHR 抑制劑對這些腫瘤同樣有治療作用。

研究人員發現缺氧是這些惡性腫瘤的特征之一，缺氧情況下RNA 異常剪切增加。RNA 異常剪切導致GHRHR 產生多個截斷體，其中SV1 截斷體在食管鱗癌中異常高表達，臨床樣本分析發現SV1截斷體的表達水平和病情發展緊密相關并可以作為獨立預后因素。缺氧也導致食管鱗癌糖酵解異常升高。

研究人員通過對糖代謝酶的篩選分析，發現糖酵解限速酶PFKM 受SV1 的調控。在食管鱗癌中SV1 通過炎癥通路NF-kB 調控PFKM 轉錄。體外和體內的研究發現了RNA 異常剪接、NF-kB和PFKM 三者的作用關系，把缺氧、炎癥和代謝聯系起來，而SV1 通過調節這一通路驅動食管鱗癌進展和惡化。GHRHR 小分子抑制劑在體內和體外實驗中通過靶向SV1 阻斷上述通路抑制腫瘤。

食管鱗癌是我國高發的惡性腫瘤，環境和生活方式等外界因素與體內基因相互作用在其中起重要作用。RNA 異常剪接在腫瘤細胞中并不少見，并且在腫瘤進化和編程中扮演重要角色，外界環境因素生活方式造成的細胞內炎癥缺氧代謝等影響RNA 異常剪切的啟動和進程。

近年來RNA 異常剪接及其產物作為腫瘤標志物和靶標的價值正逐漸被認識到。張灝團隊曾于2013 年報道了一組由RNA 異常剪接產生并富集在食管癌中的嵌合RNA，并針對其中定位于高爾基體的嵌合產物開展了外泌體液態活檢的轉化研究。

張灝表示，鑒于食管鱗癌目前沒有理想的靶向藥物，RNA異常剪接產物SV1 有可能成為食管鱗癌治療的潛在靶點。本次研究揭示了GHRHR 抑制劑對于其它攜帶SV1 的惡性腫瘤產生抑制效果。