［滅癌神藥］走下神壇國產療法彎道超車

高嵩

CAR-T療法有治愈癌癥的潛力，本土企業有望實現彎道超車。

癌癥能被治愈嗎？這是癌癥領域的終極“天問”，也是無數癌癥患者和專業醫生想要征服的生命“珠峰”。

癌癥被稱為“眾病之王”，國家癌癥中心最新一期統計數據顯示，到2015年中國惡性腫瘤患者數量約392.9萬人，惡性腫瘤死亡占中國居民全部死因的23.91%，每年在中國惡性腫瘤所致的醫療花費超過2200億元。

癌癥歷史悠久，早在公元前400年希臘歷史學家希羅多德撰寫的《Histories》中便有所記載，經歷千年仍未被戰勝。但當下，可能治愈癌癥的“神藥”CAR-T逐漸現身中國，雖售價高達數百萬元，但療效顯著，正在中國抗癌藥領域默默掀起一場變革浪潮。

有望治愈癌癥的“神藥”

2020年5月10日，美國女孩艾米莉（Emily Whitehead）和過去8年一樣，在網上發布了一組對比照。時過境遷，照片中的年數不斷增加，不變的則是核心關鍵詞“無癌生存（cancer free）”和艾米莉燦爛的笑容。

2012年4月，艾米莉身患名為急性淋巴細胞白血?。ˋLL）的惡性腫瘤，連續兩次復發命懸一線，她的父母找到費城兒童醫院，讓她入組了諾華CD19靶點CAR-T細胞免疫療法Kymriah的I期臨床試驗。Kymriah對艾米莉所患的癌癥療效顯著，由此，艾米莉成為第一個被CAR-T細胞免疫療法治愈的癌癥患兒。

時隔8年，艾米莉依然快樂地生活著，而CAR-T則已經從實驗室走入商業化，從海外“傳說”轉為落地中國。

CAR-T療法，英文全稱為Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受體T細胞療法。根據醫學科普自媒體菠蘿因子的解釋，CAR-T是一種出現了很多年，但是近幾年才被改良使用到臨床上的新型細胞療法。和其他免疫療法類似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細胞來清除癌細胞，但是不同的是，這是一種細胞療法，而不是一種藥。

CAR-T療法，盡管存在細胞因子釋放風暴、神經毒性等負面反應，且目前僅適用于血液瘤而非實體瘤，但因具備治愈癌癥的潛力，而備受產業關注。

“CAR-T之所以這么熱，就在于它非同尋常的療效，別的藥幾乎沒有能夠在腫瘤末線治療無藥可用的情況下，單藥治療有效率達到百分之五六十甚至于百分之七八十，這是它的突出優勢。所有CAR-T一旦上市，它在解決臨床需求上會非常硬，除開價格，和它相同適應證和治療群體的藥會變得比較難?！?專注CAR-T領域的藝妙神州醫藥科技有限公司創始人兼CEO何霆博士說道。

迄今為止，全球已經有3款CAR-T產品獲批上市，分別是2017年獲得美國藥監局（FDA）批準上市諾華旗下的Kymriah及凱特（Kite，已經被吉利德收購）旗下的Yescarta，2020年獲得FDA批準上市凱特旗下的Tecartus，這3款產品中在中國進展最快的Yescarta已經提交上市申請，進入上市最后沖刺。

CAR-T作為全新的醫療健康產業創新領域，中國企業實現了與美國企業在同一起跑線上競技，中國的CAR-T產業活躍度也僅次于美國。全球最大的臨床試驗注冊庫ClinicalTrials.gov數據顯示，截至2020年10月28日，中國登記在冊的CAR-T臨床試驗項目總共394個，美國登記在冊的CAR-T臨床試驗項目總共429個，中美臨床試驗數目相差不大。

隨著首款CAR-T產品在中國進入商業化，CAR-T產業在中國全面升溫，而競爭與沖突也隨之而來：已經上市的CAR-T數百萬元一年的“天價”，CAR-T產業競爭為“紅?！边€是“藍?！钡臓幾h，CAR-T“雙軌制”監管的不確定性……作為全新的產業領域，CAR-T面臨著各種挑戰，但對參與的創業者和資本而言，也意味著機會，更意味著可能彎道超車，走在世界技術前沿。

天價藥有望走下“神壇”

CAR-T療法聞名于世，除了能夠治愈癌癥的潛力，更在于其數百萬的“天價”。2017年上市的兩款CAR-T療法Kymriah和Yescarta售價分別高達47.3萬美元和37.3萬美元，而經過醫學學術期刊《JAMA Oncology》的測算，加上其他管理成本，Kymriah和Yescarta總費用將達到51.0963萬美元和40.2647萬美元。

高昂的費用，使得已經上市的CAR-T產品在全球的銷售額雖不斷增長，卻并未成為銷售額過10億美元的“爆款”產品（Blockbusterdrug）。

諾華年報顯示，CAR-T產品Kymriah在2018年和2019年全球銷售額分別僅為7600萬美元和2.78億美元，雖然銷售額實現365.79%的同比增長，但低于市場預期。而吉利德年報顯示，CAR-T產品Yescarta在2018年和2019年全球銷售額分別為2.64億美元及4.56億美元，2019年銷售額同比增長達到72.7%。

Yescarta已經借由凱特和復星醫藥成立的合資公司復星凱特來到中國。2020年2月24日，復星醫藥發布公告，宣布復星凱特CAR-T產品益基利侖賽注射液（Yescarta）的上市申請獲得國家藥監局受理。2020年3月5日，基利侖賽注射液上市申請被納入優先審評審批。

基利侖賽注射液雖然未公布最終定價，但基于Yescarta在美國數百萬元的價格，其價格應當不菲。如此“天價”的CAR-T產品，有沒有可能走下“神壇”平民化？

“我還是相信自己的判斷，國產CAR-T的成本有可能降到國外產品成本或定價的1/5。而且我認為未來有進一步降價的空間，比如讓更多原材料、設備實現國產化。”藝妙神州醫藥科技有限公司創始人兼CEO何霆博士說道。

具體而言，何霆博士表示，CAR-T成本降低的空間目前雖然不太好定量，但有一些方向存在機會，比如CAR-T的生產成本大部分來自于病毒、T細胞等的培養，如果選擇外包甚至海外供應商，成本更高，但選擇自主研發，去開發病毒工藝，做病毒的生產，就能夠把成本降低下來。

“CAR-T畢竟是一個全新的技術，最開始雖然有一些成本方面的控制，但最主要的是完成研發上市的目標。隨著競爭加劇，大家都會想辦法去降低成本，CAR-T一定會越來越便宜，成本降到國外價格五分之一甚至更低，指日可待?！?何霆博士說道。

CAR-T競爭才剛剛開始

作為新生的技術領域，中國CAR-T產業熱度比肩美國，登記在冊的臨床試驗數量近400個。伴隨復星凱特旗下CAR-T產品基利侖賽注射液和藥明巨諾旗下的CAR-T產品瑞基侖賽注射液獲得國家藥監局受理，中國的CAR-T產業也逐漸進入到商業化階段，進度靠前的廠商已經浮出水面。

相對于PD-1抗癌靶向藥，CAR-T雖然也屬于腫瘤免疫療法，但由于獲批適應證多為血液瘤領域并非廣譜適用多種血液瘤和實體瘤，且價格高昂，市場有觀點認為其市場空間相對受限，面臨同質化競爭嚴重，已經是競爭“紅海”。

2019年4月，哈爾濱血液腫瘤研究所所長馬軍教授在接受媒體采訪時曾經表示，由于可期的利潤空間被壓縮，CAR-T100多個廠家報批臨床試驗，已經退出了20幾個。

復星凱特CEO王立群此前在接受采訪時也曾表示，CAR-T領域扎堆的現象確實比較嚴重，扎堆企業百分之七八十都集中在CD19這個靶點布局CAR-T，相應的市場競爭會很激烈。但很多企業之所以布局這個靶點并不完全是抱著商業化的目的，也有可能是抱著在CAR-T領域嘗試的心態，畢竟CD-19 CAR-T是衡量產業化能力的金標準。

但也有觀點認為，CAR-T產業在中國才剛剛起步，競爭遠未到激烈的程度。何霆博士表示，有很多競爭對手并不意味著沒有發展空間，CAR-T在中國還沒有到大規模商業化競爭的階段，目前國內拿到CD19靶點CAR-T臨床試驗批件并且真正已經開始做臨床I期、II期試驗的屈指可數，II期臨床和NDA是很有挑戰的，所以看5年之內，能夠站在中國市場中的CAR-T產品，數量可能并不多。

事實上，進入到2020年，CAR-T在中國的熱度并未降溫，高額融資事件不斷。2020年，兩家CAR-T企業傳奇生物及永泰生物成功IPO，而藥明巨諾IPO申請已經通過港交所聆訊，外電引述消息人士指出，藥明巨諾擬募資23.25億元，預期于2020年11月3日掛牌，更多CAR-T企業也已經在2020年完成了新一輪融資。

何霆博士認為，雖然大公司和合資公司在CAR-T領域有“高大上”的合作伙伴，存在優勢，但不可能面面俱到，創業公司仍然有很大機會。

“我們這種創業公司，一開始自己琢磨，一點點去研發，走了一條比較艱難的道路，但這條路走通了對于我們而言有著非常大的意義。目前CAR-T產業的‘馬拉松只跑了前5公里，未來還是需要大家有能力把它持續走下去，行業需要持續不斷地創新?！?何霆說道。

CAR-T商業化空間

CAR-T產業之所以吸引不少成熟大企業、創業企業和資本進入賽道參與研發競爭，很大程度在于其商業前景存在爆發式增長的機會。

目前，CAR-T相較于PD-1靶向抗癌藥而言更加小眾、冷門，其障礙有幾點：首先，CAR-T目前獲批上市使用的皆是血液瘤適應證而非實體瘤;其次，CAR-T目前多用于無藥可用時的腫瘤末線治療而非一線治療，同時也有不良反應方面的風險;與此同時，CAR-T治療必須使用患者自體免疫細胞回輸，沒有通用型CAR-T異體輸入實現規模化生產，造價高昂;再次，CAR-T可能變為按藥和按醫療技術雙軌監管，目前仍在征求意見階段，這樣的政策不確定性對CAR-T實現產業化可能不利。

而這幾點障礙中任何一點有所突破，都能使得CAR-T的商業化前景出現爆發式增長的機會。

公開資料顯示，腫瘤可分為血液瘤（如白血病、淋巴瘤等）和實體瘤（如肺癌、胃癌等）兩大類，而后者占據了近90%的腫瘤發病類型。目前，CAR-T主要用于血液瘤方面，實體瘤還處于探索階段，有觀點認為這限制了CAR-T商業前景。

何霆博士認為，適應證患者數量不一定能限制CAR-T的商業化空間。

“小適應證不一定沒有大市場，一些比我們目前做的復發或難治CD19陽性的非霍奇金淋巴瘤更小的適應證也曾誕生過‘爆款產品。比如蟬聯全球藥品銷售額榜單榜首多年的‘藥王來那度胺，所針對的多發性骨髓瘤就是小適應證，發病率連前10都排不到，諾華的格列衛也曾坐過腫瘤藥全球銷售的頭把交椅，所針對的費城染色體陽性慢性髓性白血病也是小適應證。” 何霆博士說道。

而事實上，已經有企業在CAR-T用于實體瘤治療上實現突破。2019年1月28日，科濟生物在CAR-T產品用于治療GPC3陽性實體腫瘤的臨床試驗申請通過了國家藥監局默示許可。2020年8月20日，科濟生物CAR-T產品用于治療CLDN18.2陽性實體腫瘤的臨床試驗申請通過了國家藥監局默示許可。更多CAR-T企業，也正在進行CAR-T治療實體瘤的早期研究。這意味著中國的CAR-T用于實體瘤已經從早期研究進入到臨床試驗階段。

與此同時，CAR-T也正在向腫瘤前線治療、通用型方向躍進。2020年5月27日，博雅輯因與藝妙神州宣布將合作研發用于治療癌癥的通用型CAR-T療法，使得CAR-T細胞不僅能實現自體回輸，更能達到異體回輸。

“通用型CAR-T會是一個顛覆性的技術。和博雅輯因的合作如果能夠成功，未來將能夠使用來自健康供者的細胞標準化、規模化地生產CAR-T細胞制劑，而不需要為每個患者單獨去生產他自己的CAR-T細胞制劑，這會有效降低生產成本，放大CAR-T產能，提高CAR-T的可及性和可支付性。這項技術的難點在于如何通過基因編輯去減少單體細胞內集體排斥的基因，國內外很多同行都有在做，但目前真正有規模的好的數據還不太有?！?何霆博士說道。

除此之外，各家企業也在嘗試將CAR-T由腫瘤末線無藥可救時使用向前線推進臨床試驗，使得更多癌癥病人能夠在病情早期使用CAR-T產品。在政策、治療領域、生產技術等多個維度可能實現突破的情況下，CAR-T在中國的未來不再是小眾的技術領域，而完全有機會成為爆發式增長的產業，畢竟這場剛剛開始的“馬拉松”才跑了5公里，商業化空間仍然可期。