原發性干燥綜合征合并自身免疫性肝病的臨床特征分析

張小丹，陳 杰，黃春洋，韓 瑩，黃云麗，劉燕敏，單 晶

原發性干燥綜合征(primary sji?gren's syndrome, pSS)是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病，除有涎腺和淚腺受損功能下降而出現口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺體外器官受累而出現多系統損害癥狀。

約20%的pSS患者有肝臟損害，部分患者合并自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)或原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)等自身免疫性肝病[1-2]。有研究表明，pSS肝損傷并發癥情況對臨床治療方案的選擇有非常重要的影響[3]。本研究回顧性分析了我院2010年1月—2018年6月收治的pSS并發自身免疫性肝病患者的臨床資料。現報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析我院2010年1月—2018年6月以肝損傷為主要癥狀就診的pSS患者98例的一般資料。①pSS的診斷符合“2010年pSS診斷及治療指南”推薦的2002年pSS國際分類診斷標準[1,4]。②肝損傷的診斷標準：丙氨酸轉氨酶(ALT)>40 U/L；天冬氨酸轉氨酶(AST)>40 U/L；總膽紅素(TBIL)>20 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)>10 μmol/L；堿性磷酸酶(ALP)>115 U/L；γ-谷胺酰轉肽酶(GGT)>50 U/L。以上5項中至少2項異常，并除外藥物、感染、溶血和肌炎等因素；排除酒精性肝病、甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒感染者及EBV等嗜肝病毒感染[5]。③PBC診斷參考“2015年原發性膽汁性肝硬化(又名PBC)診斷和治療共識”推薦意見[6]。④AIH診斷參考1999年國際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)制定AIH診斷計分系統：治療前IAIHG評分≥10分和治療后IAIHG評分≥12分[7]。按照是否伴有合并癥分為PBC組30例、AIH組12例、pSS組56例。PBC組男0例，女30例；年齡(61.7±11.8)歲。AIH組男0例，女12例；年齡(58.7±13.4)歲。pSS組男4例，女52例；年齡(58.7±13.4)歲。3組性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1一般資料：所有納入病例均填寫病例報告表并錄入數據庫，包括人口學特征、主要癥狀和體征、實驗室檢查、并發癥、合并癥、治療方案和轉歸等。

1.2.2血清學及影像學檢查：納入者入院后均行血、尿常規、肝功能、免疫學、自身抗體檢測和腹部影像學檢查(彩超、CT或MRI)。肝功能采用OLYMPUS AU400全自動生化分析儀檢測ALT、AST、TBIL、ALP、GGT、總膽汁酸(TBA)和血清白蛋白；采用斑點法檢測抗干燥綜合征A、B抗體(SSA、SSB)，采用間接免疫熒光法檢測抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(SMA)、抗線粒體抗體(AMA)、AMA-M2亞型，上述抗體檢測均采用歐蒙公司試劑盒；用Array360全自動分析儀檢測IgG、IgA、IgM。

1.2.3病理檢查：于B超定位下行肝穿刺活組織檢查術，常規消毒鋪巾局麻后采用MAGNUM活檢系統(Bard Peripheral Vascular，Inc，美國)吸取肝組織，肝組織標本長度均>1 cm，用10%甲醛固定，石蠟包埋，連續切片(厚約4 μm)，進行常規HE染色和Masson染色，光鏡觀察至少10個肝小葉，并由2名病理醫師共同閱片[8]。對可疑AIH、AMA陰性PBC或與其他慢性肝病難以鑒別的患者行肝穿病理檢查。本組45例肝穿病理結果AIH12例、PBC 12例、pSS 21例。

2 結果

2.1臨床資料及肝損傷臨床表現 AIH組年齡顯著低于PBC組和pSS組，PBC組瘙癢癥狀顯著高于AIH組和pSS組，差異有統計學意義(P<0.05)。3組性別及其他肝損傷相關臨床癥狀(乏食、食欲減退、尿黃、惡心嘔吐、皮膚鞏膜黃染、急性肝衰竭、肝硬化、腹水、食管靜脈曲張、肝性腦病)發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組pSS患者的一般情況及肝損傷臨床表現比較[例(%)]

2.2血清學指標比較 3組ALT、AST、TBIL、DBIL、GGT、血清白蛋白、TBA、IgG、IgA、IgM、ANA、SSA、SSB陽性率比較差異無統計學意義(P>0.05)。AIH組和PBC組IgM高于pSS組，但兩兩比較差異無統計學意義(P>0.05)。PBC組ALP、AMA陽性率高于AIH組和pSS組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組pSS患者肝功能、免疫指標及ANA、SSA、SSB比較

2.3治療和轉歸 AIH組給予甲潑尼龍聯合硫唑嘌呤治療5例，甲潑尼龍治療4例；合并失代償肝硬化者給予保肝對癥支持治療3例，死亡0例。PBC組給予熊去氧膽酸治療20例，甲潑尼龍聯合熊去氧膽酸治療10例，死亡1例。pSS組給予甲潑尼龍治療28例，甲潑尼龍聯合硫唑嘌呤治療13例，合并失代償肝硬化者給予保肝對癥治療15例，死亡1例，自動出院1例。

3 討論

pSS是一種全身性系統性自身免疫病，可導致多器官受累，約20%該類患者可出現肝損傷，部分患者是由合并PBC和AIH引起的。單純pSS肝損傷、PBC、AIH相互關聯但發病機制和防治方法各異[9]，是臨床醫師需要仔細鑒別的難點問題。本研究結果顯示，從發病特點上看，3組均為中老年女性，AIH組年齡顯著低于PBC組和pSS組。文獻報道，PBC合并SS組比單純pSS患者年齡偏大[10-11]。Hatzis等[11]報道了410例pSS患者的臨床研究，其中27例合并PBC的pSS患者在病理表現、生化指標、臨床特征均較單純pSS患者的肝損傷表現隱匿。由于缺乏早期診斷治療使肝臟受損得不到及時遏制，導致合并PBC的pSS患者確診年齡較大且病情較重的原因[12]。本研究結果顯示，PBC組進展至肝硬化階段的患者比例較高，且部分以失代償期為主，出現腹水、食管靜脈曲張和肝性腦病等嚴重并發癥，影響預后。除pSS原發疾病表現外，PBC組皮膚瘙癢癥狀顯著高于AIH組和pSS組，但3組其他肝損傷相關癥狀比較差異無統計學意義。因此皮膚瘙癢作為PBC常見臨床表現可為臨床判斷是否合并PBC提供線索。

本研究結果顯示，PBC組ALP水平高于其他2組；但3組間GGT、ALT、AST、TBIL、DBIL、血清白蛋白、TBA比較差異無統計學意義。究其原因可能與以肝損傷為主訴就診患者的肝病嚴重程度相對較重有關。免疫學指標IgG、IgA水平及ANA、SSA、SSB陽性率比較差異無統計學意義，IgG升高是AIH的主要臨床表現之一，但pSS等自身免疫性疾病往往也有IgG升高，其鑒別意義不大。血清AMA是診斷PBC的特異性指標，雖然AMA升高也可見于其他疾病，如AIH及pSS等[13]，但其升高程度不如PBC顯著。本研究結果顯示，PBC組AMA陽性率高于其他2組。單純pSS肝損傷、PBC、AIH均為自身免疫機制參與的肝臟疾病，其發病機制存在一定的相似性，單從臨床表現、血清學檢查和免疫學指標難以判斷pSS是否合并AIH，必要時確診需肝穿病理檢查。因此，pSS患者在診療過程中對肝功能和免疫指標進行監測并及時開展肝穿病理檢查，對明確診斷及指導治療非常重要。

2010年pSS診斷及治療指南推薦意見中，對有肝臟損傷的患者推薦可以使用糖皮質激素等免疫抑制劑治療[1]。但有研究提示合并PBC患者熊去氧膽酸聯合糖皮質激素或硫唑嘌呤治療與單用熊去氧膽酸治療無顯著差異性；AIH患者及時應用糖皮質激素聯合/不聯合硫唑嘌呤治療有利于抑制患者病情進展，改善預后[14]；本研究與其結果一致。

綜上所述，對于pSS肝損傷，正確判斷是否合并AIH并根據肝病嚴重程度，合理選擇治療方案可確保臨床療效[15]。本研究pSS患者均是因肝臟損傷為主訴到?？漆t院就診者，病情相對較重，存在一定的選擇偏倚。由于pSS合并肝損傷尤其是合并AIH臨床較少見，導致入選樣本量較小，因此對不同類型pSS肝損傷臨床特征觀察尚待進一步深入。