活血散結方治療結節性甲狀腺腫的臨床觀察及對血清sFas、sFasL的影響

吳淑瓊 陳雨露 曹春麗

【摘要】 目的 觀察活血散結方治療結節性甲狀腺腫（結甲）的臨床療效及對血清可溶性死亡受體（sFas）、可溶性死亡受體配體（sFasL）的影響， 探討其可能的作用機制。方法 42例痰凝血瘀證型結甲患者為病例組， 42例與之相匹配的健康成人為對照組。病例組口服活血散結方6個月。比較治療后病例組最大結節直徑、兩組甲狀腺功能[游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）]、血清sFas、sFasL水平及不良反應發生情況。結果 治療后， 病例組最大結節直徑（1.64±0.69）cm小于本組治療前的（2.75±0.83）cm， 差異具有統計學意義（P<0.05）。治療后， 病例組FT3、FT4、TSH與本組治療前比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。治療后， 病例組血清sFas、sFasL均優于本組治療前， 差異具有統計學意義（P<0.05）。治療后病例組血清sFas與對照組比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。病例組治療后血清sFasL高于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。結論 活血散結方治療結甲可明顯縮小結節直徑， 且不影響甲狀腺功能;該方可能通過降低血清sFas水平和升高血清sFasL水平誘導甲狀腺細胞凋亡來達到治療效果。

【關鍵詞】 活血散結方;結節性甲狀腺腫;可溶性死亡受體;可溶性死亡受體配體

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.29.076

結甲是臨床最常見的甲狀腺疾病之一， 是由多種原因引起的甲狀腺濾泡細胞增生導致甲狀腺不均勻性增大和結節樣變。結甲的發病率較高， 其檢出率約為30.0%， >60歲人群可高達70.0%， 且多發于女性[1]。該疾病發病原因尚不明確， 多認為與性別、年齡、免疫、放射性接觸史、碘攝入量以及甲狀腺激素、細胞因子水平等綜合因素相關。有研究[2]發現結甲的發生可能與多種細胞因子誘導的細胞凋亡相關， 如sFas、sFasL等因子。本研究以活血化痰、消癭散結為根本治則， 采用經驗方活血散結方辨證論治結甲， 通過觀察活血散結方治療結甲的臨床療效， 以及對血清凋亡因子（sFas、sFasL）的影響， 探討活血散結方治療結甲可能的作用機制。報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2018年12月～2019年5月于湖北省中西醫結合醫院門診就診的42例痰凝血瘀證型結甲患者作為病例組， 同時在門診體檢人群中隨機選取42例與之相匹配的健康成人作為對照組。病例組男9例， 女33例;平均年齡（50.00±12.21）歲;平均病程（25.00±4.04）個月。對照組男10例， 女32例;平均年齡（48.00±11.02）歲。兩組性別、年齡等一般資料比較， 差異無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 納入及排除標準

1. 2. 1 納入標準 ①西醫診斷標準 ?參照陳家倫主編的《臨床內分泌學》及中華醫學會內分泌學分會制定的《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》[3];②中醫診斷標準參照《陳如泉教授醫論與臨床經驗選萃》中痰凝血瘀證型結合臨床經驗制定。癥見：頸前結塊腫大日久不消， 質地較硬或韌， 局部覺脹或有壓迫感， 胸悶不舒， 喉間有痰或乳房脹痛， 舌質紫暗或有瘀點， 苔白厚膩， 脈弦滑或沉澀。

1. 2. 2 排除標準 ①不符合診斷標準和納入標準者;②妊娠或哺乳期婦女;③患有心、肝、腎等重要臟器嚴重疾病者;④患有甲狀腺功能異常、甲狀腺癌、亞甲炎或毒性結甲的患者;⑤依從性欠佳， 不能配合者。

1. 3 方法 病例組口服活血散結方， 配方組成：蜣螂蟲、土鱉蟲、蜈蚣、莪術、桃仁、王不留行、貓爪草、柴胡等。連續服用6個月。所有湯藥均由湖北省中西醫結合醫院中藥房煎煮， 2次/d， 200 ml/次溫服， 3個月為1個療程， 連續服用6個月。

1. 4 觀察指標 ①病例組治療前后最大結節直徑（甲狀腺彩超所示）。②采用化學發光法測定對照組及病例組治療前后FT3、FT4、TSH水平。③采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗法（ELISA）檢測對照組和病例組治療前后血清sFas、sFasL水平。④不良反應發生情況：病例組治療前后均檢測血液分析， 肝功能， 腎功能， 心電圖， 并記錄觀察期間發生的不良反應。

1. 5 統計學方法 采用SPSS22.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 病例組治療前后最大結節直徑比較 治療后病例組最大結節直徑（1.64±0.69）cm小于本組治療前的（2.75±0.83）cm， 差異具有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 42例患者治療前后甲狀腺功能比較 治療后， 病例組FT3、FT4、TSH與本組治療前比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2. 3 兩組血清sFas、sFasL水平比較 治療前， 病例組血清sFas高于對照組， sFasL低于對照組， 差異均具有統計學意義（P<0.05）。治療后， 病例組血清sFas、sFasL均優于本組治療前， 差異具有統計學意義（P<0.05）。且治療后病例組血清sFas與對照組比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。病例組治療后血清sFasL高于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2. 4 不良反應發生情況 本研究所納入受試者治療前后血液分析、肝功能、腎功能、心電圖等安全性指標均未出現明顯異常， 觀察期間未發生嚴重不良反應。

3 討論

中醫學一般將結甲歸為“癭病”、“癭瘤”等范疇， 認為其發病是由情志內傷、飲食失調及水土失宜、體質因素等引起脾失健運， 肝失疏泄， 氣滯、痰濕凝聚頸前， 日久氣血瘀滯， 終致氣、痰、瘀三者合而為病[4]。本病的治療多以活血化痰、消癭散結為主[5]。活血散結方由蜣螂蟲、土鱉蟲、蜈蚣、莪術、桃仁、王不留行、貓爪草、柴胡等組成。方中蜣螂蟲， 咸， 寒， 重在活血化瘀消腫， 為君藥。土鱉蟲具有散血瘀、消堅結、解凝活血等功效;蜈蚣具有熄風止痙， 解毒散結， 通絡止痛的作用;土鱉蟲、蜈蚣兩味為臣， 共奏活血散結之效;莪術行氣破血、消積止痛;王不留行活血通經、下乳消腫;桃仁活血祛瘀;貓爪草清熱解毒、軟堅化痰、散結消腫。莪術、桃仁、王不留行、貓爪草配伍， 共化癭病之痰血瘀阻， 為佐藥;柴胡功效解表退熱、疏肝解郁、升舉陽氣， 為使藥;全方藥物配伍共奏活血化痰、消癭化結之效。

有研究發現， 細胞凋亡可能與結甲的發生有關。在甲狀腺內， 凋亡使細胞毒性T淋巴細胞破壞甲狀腺細胞， 引起甲狀腺功能減退。相反， 抑制細胞凋亡可能會導致甲狀腺增生疾病， 如甲狀腺腫大、癌癥、GD。因而識別甲狀腺濾泡細胞凋亡的信號轉導成分具有重要意義。這些信號轉導成分可能有助于了解潛在的致病機制， 開發治療甲狀腺疾病的藥物干預手段。Fas通路已被證實是甲狀腺重要的凋亡通路。血清sFas和sFasL濃度在一定程度上可反映細胞凋亡水平。sFas是一種細胞凋亡抑制因子。sFas與Fas競爭性結合FasL可阻斷FasL引起凋亡信號， 從而對細胞凋亡起抑制作用。sFasL是一種細胞凋亡促進因子。它是FasL通過金屬蛋白酶的水解作用產生， 分泌或脫落至細胞外， 可誘導Fas介導的凋亡發生。

本研究結果顯示， 經活血散結方治療后， 治療后病例組最大結節直徑小于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。治療后， 病例組FT3、FT4、TSH與本組治療前比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。治療后， 病例組血清sFas、sFasL均優于本組治療前， 差異具有統計學意義（P<0.05）。且治療后病例組血清sFas與對照組比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。病例組治療后血清sFasL高于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。提示血清sFas、sFasL可能參與了結甲發病的病理、生理過程。血清中sFas水平升高， 抑制Fas與FasL結合的能力增強， 而sFasL水平降低， 促進Fas與FasL結合的能力下降。結甲患者血清sFas、sFasL的異常表達， 說明對于結甲患者， 細胞凋亡抑制因子比細胞凋亡促進因子占優勢， 故而表現以甲狀腺細胞增殖為主。活血散結方可能通過降低血清sFas水平和升高血清sFasL水平而誘導細胞凋亡， 從而縮小甲狀腺腫及結節以達到治療結甲的效果。

綜上所述， 活血散結方可能通過降低血清sFas水平和升高血清sFasL水平而誘導細胞凋亡治療結甲， 效果顯著， 無明顯不良反應， 具有臨床推廣應用價值。

參考文獻

[1] 任傳偉， 張安文. 2569例結節性甲狀腺腫的臨床病理與發病情況分析. 空軍醫學雜志， 2019， 35（3）：222-224.

[2] G?l N， Temel B， Ustek D， et al. Association of pro-apoptotic bad gene expression changes with benign thyroid nodules. In Vivo. 2018， 32（3）：555-559.

[3] 滕衛平. 甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南. 中華內分泌代謝雜志， 2012， 28（10）：779-797.

[4] 曾明星， 陳繼東， 左新河， 等. 結節性甲狀腺疾病中醫病名辨析. 北京中醫藥， 2017， 36（6）：525-528.

[5] 王麗娜， 李寶華. 自擬消癭湯治療痰凝血瘀型結節性甲狀腺腫的臨床研究. 智慧健康， 2019， 5（9）：139-140.

[收稿日期：2020-06-22]