經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合ESDM對(duì)孤獨(dú)癥患兒的療效分析*

季倩倩，仇愛(ài)珍，李新建，王敏，鞏甜甜，武改

（徐州市兒童醫(yī)院 康復(fù)科，江蘇 徐州 221003）

孤獨(dú)癥是一種神經(jīng)發(fā)育性障礙疾病，社交障礙、交流障礙、興趣范圍狹窄、重復(fù)刻板行為等是孤獨(dú)癥患兒常見(jiàn)的臨床癥狀[1]。據(jù)文獻(xiàn)資料數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)2 ～5 歲兒童孤獨(dú)癥患病率略高于美國(guó)（17.4‰ VS 16.8‰）[2-3]。小兒孤獨(dú)癥的發(fā)病原因尚未明確，遺傳因素與環(huán)境因素相互作用被認(rèn)為是主要病因[4]。近年研究顯示，早期維生素D3不足是小兒孤獨(dú)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，故維生素D3補(bǔ)充已經(jīng)作為孤獨(dú)癥臨床治療的常見(jiàn)手段，且有文獻(xiàn)表明大劑量維生素D3補(bǔ)充不僅對(duì)孤獨(dú)癥患兒核心癥狀有改善作用，而且具有神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)作用[5-6]。同時(shí)亦有文獻(xiàn)顯示，神經(jīng)遞質(zhì)異常也是小兒孤獨(dú)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，故以神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)為目的的經(jīng)顱磁刺激方案在小兒孤獨(dú)癥治療中也得到應(yīng)用[7]。早期介入丹佛康復(fù)訓(xùn)練模式（early start Denver model, ESDM）是融合丹佛模式、關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)訓(xùn)練及行為分析基礎(chǔ)上的康復(fù)訓(xùn)練模式，其基于孤獨(dú)癥臨床特征進(jìn)行針對(duì)性康復(fù)訓(xùn)練，在改善社交障礙、交流障礙、興趣范圍狹窄、重復(fù)刻板行為等孤獨(dú)癥患兒核心癥狀上具有顯著的效果[8-9]。本研究基于經(jīng)顱磁刺激聯(lián)和ESDM 在孤獨(dú)癥患兒治療中效果，探討兩者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)孤獨(dú)癥患兒的治療效果，并分析兩者聯(lián)合在孤獨(dú)癥患兒治療中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年6月徐州市兒童醫(yī)院確診并治療的孤獨(dú)癥患兒92 例作為為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)精神障礙診斷手冊(cè)（DSM-5）中孤獨(dú)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；②年齡2 ～5 歲，于本院接受系統(tǒng)性治療時(shí)間≥6 個(gè)月，且基線資料完整；③排除顱內(nèi)活動(dòng)性病變、既往顱腦損傷史、全身嚴(yán)重炎癥性疾病及惡性腫瘤患兒。采用巢式病例對(duì)照研究法，以確診孤獨(dú)癥為研究起點(diǎn)，以治療6 個(gè)月為研究終點(diǎn)。根據(jù)家屬意愿將愿意接受經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合ESDM 療法并符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患兒納入顱磁丹佛組；在顱磁丹佛組患兒接受6 個(gè)月治療后，選取近段時(shí)間與顱磁丹佛組基線資料（年齡、性別、體重、病情嚴(yán)重程度等）相匹配的接受常規(guī)康復(fù)治療的患兒納入常規(guī)康復(fù)組。每組46 例。顱磁丹佛組：男童26 例，女童20 例；平均年齡（3.4±0.8）歲，平均體重（16.7±2.3）kg；常規(guī)康復(fù)組：男童25 例，女童21 例，平均年齡（3.5±0.8）歲，平均體重（16.4±2.4）kg。常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組基線資料具有均衡性（P＞0.05)。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家長(zhǎng)簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組均給予常規(guī)維生素D3（山東威海紫光生物制藥）補(bǔ)充治療，口服早晚各1次劑量800IU/d，持續(xù)6 個(gè)月。常規(guī)康復(fù)組給予語(yǔ)言、感統(tǒng)、認(rèn)知、操作方面的個(gè)體訓(xùn)練，每次約60min，每周個(gè)體訓(xùn)練6d，持續(xù)6 個(gè)月。顱磁丹佛組給予經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合ESDM 療法治療。采用超低頻經(jīng)顱磁刺激儀（型號(hào)：KF-10，深圳市康立高科技有限公司），結(jié)合患兒神經(jīng)遞質(zhì)檢測(cè)數(shù)據(jù)，將數(shù)據(jù)過(guò)高表達(dá)神經(jīng)遞質(zhì)名稱（如γ-氨基丁酸、谷氨酸等）輸入儀器，以針對(duì)性調(diào)整磁刺激強(qiáng)度（300 ～450 GS），每次作用時(shí)間為5 ～15 min，當(dāng)日總治療時(shí)間為30min；首先1 次/d，連續(xù)治療10d；接著調(diào)整為2 次/周，連續(xù)治療2 周；接著調(diào)整為1 次/周，連續(xù)治療3 周；并結(jié)合本組患兒的神經(jīng)遞質(zhì)復(fù)查結(jié)果予以停止治療或堅(jiān)持1 次/周治療。ESDM 療法由康復(fù)治療師采取一對(duì)一模式進(jìn)行治療，并根據(jù)每個(gè)患兒認(rèn)知、言語(yǔ)、行為等病情評(píng)估結(jié)果制定個(gè)體干預(yù)計(jì)劃。患兒一般同時(shí)學(xué)習(xí)各個(gè)治療項(xiàng)目，項(xiàng)目依照患兒的年齡和病情選定。包括模仿項(xiàng)目（移步模仿、聲音模仿、口形模仿等）；理解語(yǔ)言/聽(tīng)指令項(xiàng)目（肢體指令、認(rèn)識(shí)東西和圖片等）；表達(dá)語(yǔ)言項(xiàng)目（如講出物品的名稱、描述圖片或復(fù)述故事情節(jié)、回答有關(guān)對(duì)此問(wèn)題的詢問(wèn)）；認(rèn)知概念（顏色、形狀、形容詞、代詞、介詞、性別、作用、共同和區(qū)別、分類(lèi)、回答“為什么、什么時(shí)候、在哪里”等）；社會(huì)交往項(xiàng)目（社交問(wèn)題、交流社會(huì)信息，學(xué)會(huì)問(wèn)問(wèn)題，轉(zhuǎn)告語(yǔ)言等）；生活自理項(xiàng)目（洗臉、洗手、刷牙、做飯等）；休閑游戲項(xiàng)目（如排列積木、講故事等）等。訓(xùn)練采用回合式教學(xué)，即發(fā)出指令，促使患兒作出反應(yīng)或回答，結(jié)果對(duì)患兒的反應(yīng)強(qiáng)化或提示加強(qiáng)化，稍微停頓，開(kāi)始新的指令或要求模式循環(huán)強(qiáng)化練習(xí)，治療約60 min/次，接受ESDM 干預(yù)時(shí)間為6 d/周，干預(yù)時(shí)間約2 h/d。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)比分析常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組的韋氏兒童智力量表（WISC）評(píng)分、兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表（CARS）、孤獨(dú)癥行為評(píng)定量表（ABC）及臨床療效的差異。WISC 評(píng)分：記錄語(yǔ)言認(rèn)知、操作認(rèn)知、智商體現(xiàn)3個(gè)維度的測(cè)評(píng)得分及WISC 總評(píng)分。CARS：由人際關(guān)系、模仿能力、情感反應(yīng)等15 個(gè)孤獨(dú)癥相關(guān)癥狀組成，每項(xiàng)進(jìn)行4 級(jí)（正常、輕度、中度、重度）評(píng)價(jià)計(jì)分，記錄CARS 總評(píng)分。ABC：包括感覺(jué)功能區(qū)、交往功能區(qū)、運(yùn)動(dòng)功能區(qū)、言語(yǔ)功能區(qū)、生活自理區(qū)5 個(gè)維度的測(cè)評(píng)得分及ABC 評(píng)分總評(píng)分。臨床療效（有效率）：以CARS 評(píng)分（30 分為診斷孤獨(dú)癥分界線）結(jié)果為主，以WISC 評(píng)分（280 分為認(rèn)知功能診斷分界線）、ABC 評(píng)分（47 分為孤獨(dú)癥行為診斷分界線）為輔助。顯效：3 項(xiàng)評(píng)分均達(dá)到正常值水平或CARS 評(píng)分達(dá)到正常值水平，且WISC 評(píng)分、ABC 評(píng)分中的1 項(xiàng)達(dá)到正常值水平；有效：CARS 評(píng)分向正常值接近（未達(dá)正常值），但WISC 評(píng)分、ABC 評(píng)分中的1 項(xiàng)達(dá)到正常值水平；無(wú)效：3 項(xiàng)評(píng)分均無(wú)向正常值水平改善情況，甚至惡化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組WISC 評(píng)分的比較

治療前常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組的WISC 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組的WISC 評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組的WISC 評(píng)分較治療前提高（P＜0.05），顱磁丹佛組升幅更大（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組CARS 評(píng)分的比較

治療前常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組的CARS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組的CARS 評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組的CARS 評(píng)分較治療前降低（P＜0.05），顱磁丹佛組降幅更大（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組WISC 評(píng)分的比較 （n =46，±s）

表1 常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組WISC 評(píng)分的比較 （n =46，±s）

語(yǔ)言認(rèn)知 操作認(rèn)知治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值常規(guī)康復(fù)組 65.03±6.08 82.28±8.33 11.345 0.000 62.54±6.28 80.18±8.13 11.646 0.000顱磁丹佛組 65.36±6.04 116.34±11.54 26.546 0.000 62.73±6.31 106.64±10.35 24.568 0.000 t 值 0.261 16.231 0.145 13.636 P 值 0.795 0.000 0.885 0.000組別智商體現(xiàn) WISC 總評(píng)分治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值常規(guī)康復(fù)組 60.70±6.23 84.15±8.23 15.408 0.000 188.21±17.40 250.54±16.58 17.589 0.000顱磁丹佛組 62.58±6.32 100.42±11.14 20.038 0.000 188.18±17.31 318.14±20.78 32.591 0.000 t 值 1.436 7.967 0.008 17.247 P 值 0.154 0.000 0.993 0.000組別

2.3 常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組ABC 評(píng)分的比較

治療前常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組的ABC 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組的ABC 評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組的ABC評(píng)分較治療前提高（P＜0.05），顱磁丹佛組升幅更大（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組孤獨(dú)癥CARS 評(píng)分的比較（n =46，±s）

表2 常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組孤獨(dú)癥CARS 評(píng)分的比較（n =46，±s）

組別 治療前 治療后 t 值 P 值常規(guī)康復(fù)組 34.86±8.09 29.63±6.83 3.350 0.001顱磁丹佛組 34.91±8.10 20.71±5.06 10.084 0.000 t 值 0.030 7.117 P 值 0.795 0.000

2.4 常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組的療效比較

顱磁丹佛組治療有效率（84.78%）優(yōu)于常規(guī)康復(fù)組（65.22%）（χ2=4.696，P=0.030）。見(jiàn)表4。

表3 常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組的行為ABC 評(píng)分比較 （n =46，x±s）

表4 常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組的療效比較[n =46，例（%）]

3 討論

孤獨(dú)癥譜系障礙患兒的主要臨床癥狀表現(xiàn)為社會(huì)交往障礙、重復(fù)行為、刻板行為等，多見(jiàn)2 ～6 歲兒童。孤獨(dú)癥譜系障礙患兒需盡早給予康復(fù)治療，以改善疾病預(yù)后。雖然目前臨床治療孤獨(dú)癥譜系障礙患兒的方法多樣，但尚未有確切治療方法。且以往常規(guī)康復(fù)治療的配合度較差，導(dǎo)致臨床療效不滿意[2]。ESDM 是一種基于幼兒生長(zhǎng)發(fā)育科學(xué)、幼兒學(xué)習(xí)方式、小兒孤獨(dú)癥康復(fù)訓(xùn)練等基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的，是專為2 ～5 歲孤獨(dú)癥患兒制定的綜合性干預(yù)方案，其主要目的在于改善患兒的孤獨(dú)癥癥狀，加速發(fā)育速度，尤其在認(rèn)知發(fā)展、社交發(fā)展、情感發(fā)展、語(yǔ)言發(fā)展等領(lǐng)域的效果顯著[11]。在對(duì)孤獨(dú)癥患兒實(shí)施ESDM 中，康復(fù)治療師可根據(jù)患兒認(rèn)知、言語(yǔ)、行為等病情評(píng)估結(jié)果制定個(gè)體干預(yù)計(jì)劃，能及時(shí)與患兒進(jìn)行主動(dòng)性的社交互動(dòng)和語(yǔ)言互動(dòng)，可逐步培養(yǎng)孤獨(dú)癥患兒的語(yǔ)言能力、社交能力及象征性游戲能力[12]。同時(shí)以患兒為主導(dǎo)，通過(guò)引導(dǎo)進(jìn)行模仿訓(xùn)練，能提升孤獨(dú)癥患兒的認(rèn)知功能和適應(yīng)性行為。有研究[13]顯示ESDM 在孤獨(dú)癥患兒治療中的有效性，可改善孤獨(dú)癥患兒的感覺(jué)功能、交往功能、運(yùn)動(dòng)功能、言語(yǔ)功能、生活自理能力，減輕孤獨(dú)癥患兒的不良癥狀。DAWSON 等[14]研究認(rèn)為ESDM 療法與常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練區(qū)別在于，可為孤獨(dú)癥患兒提供（或創(chuàng)造）更多的學(xué)習(xí)機(jī)會(huì)和模仿機(jī)會(huì)，故孤獨(dú)癥患兒的社會(huì)適應(yīng)性行為改善效果尤為顯著。

孤獨(dú)癥患兒的發(fā)病機(jī)制雖未明確，但有神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)，自身免疫學(xué)說(shuō)、遺傳學(xué)說(shuō)等眾多闡述病因的學(xué)說(shuō)，其中神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)是近年來(lái)才發(fā)展起來(lái)的[15]。上世紀(jì)70年代，MOSTAFA 等[16]報(bào)道小兒孤獨(dú)癥的神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)情況，即與健康小兒比較，血小板的中γ-氨基丁酸、谷氨酸、去甲腎上腺素等下降，由此后續(xù)學(xué)者陸續(xù)對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)于小兒孤獨(dú)癥之間的關(guān)系進(jìn)行研究。去甲腎上腺素作為兒茶酚胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，與孤獨(dú)癥的發(fā)生密切相關(guān)，去甲腎上腺素可參與大腦興奮、覺(jué)醒等反饋調(diào)節(jié)作用[17]。氨基酸類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)在孤獨(dú)癥患兒發(fā)病機(jī)制中的研究較多。如谷氨酸和氨基丁酸作為相互拮抗的神經(jīng)遞質(zhì)，前者具有大腦興奮調(diào)節(jié)作用，而后者則為與之相反的興奮抑制作用[18]。王冰等[19]認(rèn)為，谷氨酸和氨基丁酸的失衡是孤獨(dú)癥患兒發(fā)病的主要原因之一，其對(duì)孤獨(dú)癥患兒血清進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥患兒存在谷氨酸的AMPA 受體壓型異常降低，且存在氨基丁酸表達(dá)提升。ESTES 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥患兒大腦皮層扣帶回前部的谷氨酸和氨基丁酸失衡，谷氨酸水平顯著降低，而氨基丁酸顯著提升，這導(dǎo)致幼兒大腦興奮調(diào)節(jié)功能降低，同時(shí)由于大腦皮層扣帶回前部是社交行為發(fā)展的重要區(qū)域，因此也可對(duì)患兒社交能力產(chǎn)生影響。可見(jiàn)采用神經(jīng)經(jīng)顱磁刺激神經(jīng)遞質(zhì)，有助于孤獨(dú)癥患兒病情的改善。

本研究旨在探討經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合ESDM 對(duì)孤獨(dú)癥患兒的治療效果，并分析經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合ESDM 在孤獨(dú)癥患兒治療中的臨床價(jià)值。WISC、ABC 和CARS均是目前普遍采用的評(píng)估孤獨(dú)癥患兒癥狀的量表，前者屬于認(rèn)知功能篩查量表，后兩者屬于診斷量表，這3 個(gè)量表種量表均有較高的信度和效度。治療后常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組的WISC 評(píng)分和ABC 評(píng)分較治療前提高，顱磁丹佛組升幅更大；治療后常規(guī)康復(fù)組和顱磁丹佛組的CARS 評(píng)分較治療前降低，顱磁丹佛組降幅更大；顱磁丹佛組治療有效率（84.78%）優(yōu)于常規(guī)康復(fù)組（65.22%）。提示經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合ESDM在孤獨(dú)癥患兒治療中的臨床療效確切，為孤獨(dú)癥患兒的臨床治療方案尋找指引方向。

綜上所述，經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合ESDM 能更有效地改善孤獨(dú)癥癥狀，在治療孤獨(dú)癥患兒中的臨床價(jià)值確切。但本研究尚有局限之處，如幼兒除接受醫(yī)院治療之外，還接受家庭成員康復(fù)訓(xùn)練，其家庭訓(xùn)練方法及水平可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。