楊威，萬勝明，邱素清

[深圳大學第二附屬醫院（深圳市寶安區人民醫院） 1.兒科，2.新生兒科，廣東 深圳518101]

支氣管肺發育不良（broncho-pulmonary dysplasia,BPD）是早產兒常見和嚴重的肺部并發癥之一。隨著極低體重出生兒和更小胎齡早產兒救治成功率的提高，BPD 的發病率呈增長趨勢，同時也是影響患兒生命質量的長期危險因素之一。存活者可發生多種后遺癥，如肺動脈高壓（pulmonary hypertension, PH）、哮喘、肺氣腫和心血管功能障礙如動脈導管未閉（patent ductus arteriosus, PDA），特別是遠期生長障礙及認知、智力等神經發育落后等不良后果。另外，目前對胎齡＜34周早產兒發生BPD的危險因素研究相對較少。因此，明確BPD 的產前高危因素及產后危險因素，對臨床防治BPD、改善早產兒預后至關重要。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月—2019年3月在深圳大學第二附屬醫院新生兒科收治的胎齡＜34 周早產兒225 例。其中，BPD 23 例，包括輕度BPD 18 例，中重度BPD 5 例；非BPD 202 例。BPD 診斷及分度標準[1]：任何氧依賴（FiO2＞21%）且吸氧時間超過28 d 的新生兒診斷為BPD。對胎齡＜32 周，根據糾正胎齡在36 周或出院時評估；如胎齡≥32 周，在出生后56 d 或出院時評估；根據是否需要吸氧分為：輕度（未吸氧）、中度（FiO2＜30%）、重度（FiO2≥30%或需要機械通氣）。排除危重的先天性心臟病早產兒病例。

1.2 方法

提取早產兒住院期間的病歷及治療資料，分析產婦產前各項可能的危險因素如胎膜早破史、子癇、胎盤異常、宮內窘迫、產前出血、絨毛膜羊膜炎、妊娠期糖尿病、產前激素使用、孕期感染及產婦吸煙；分析早產兒各項可能的危險因素如男性、胎齡、出生體重、小于胎齡兒、多胎、試管嬰兒、5 min Apgar 評分、肺表面活性物質（pulmonary surfactant, PS）使用、PDA、呼吸暫停、氣胸、肺炎、肺出血、急性呼吸窘迫 綜 合 征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）、PH、顱內出血、膿毒血癥、彌漫性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）、住院時間、吸氧時間、機械通氣時間、無創通氣時間。另外搜集早產兒的治療資料，如FiO2＞40%且＞14 d 治療、糖皮質激素及維生素A 的使用。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 24.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法；多因素分析采用非條件Logistic 回歸模型。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 BPD 組和非BPD 組產婦產前和早產兒危險因素的比較

產婦產前危險因素的比較中，兩組子癇、絨毛膜羊膜炎、產前激素使用構成比差異有統計學意義（P＜0.05），BPD 組高于非BPD 組（見表1）。早產兒危險因素的比較中，兩組PS 使用構成比、PH 構成比、膿毒血癥構成比、住院時間、吸氧時間及機械通氣時間比較，差異有統計學意義（P＜0.05），BPD 組高于非BPD 組；兩組胎齡、出生體重、無創通氣時間比較，差異有統計學意義（P＜0.05），BPD 組低于非BPD 組。見表2。

2.2 不同程度BPD 早產兒危險因素的比較

中重度組和輕度組小于胎齡兒構成比、PH 構成比、膿毒血癥構成比比較，采用Fisher 確切概率法，差異有統計學意義（P＜0.05）（見表3）。中重度組和輕度組機械通氣時間＜7d 構成比比較，采用Fisher 確切概率法分析，差異有統計學意義（P＜0.05）（見表4）。

2.3 早產兒發生BPD 的多因素分析

建立非條件Logistic 回歸模型，以BPD 組和非BPD 組資料為樣本，以發生BPD 為應變量，賦值1=發生，0=未發生。結果顯示：胎齡[=2.02（95%CI：1.13，4.25）]、膿毒血癥[=1.79（95% CI：1.54，2.14）]、機 械 通 氣 時 間[=1.83（95% CI：1.27，3.62）]為＜34周早產兒發生BPD的危險因素（P＜0.05）。見表5。

表1 BPD 組與非BPD 組產婦產前危險因素的比較 例（%）

表2 BPD 組與非BPD 組早產兒危險因素的比較

表3 不同程度BPD 早產兒相關因素比較

表4 不同程度BPD 早產兒相關治療的比較 例（%）

表5 BPD 危險因素的Logistic 回歸分析結果參數

3 討論

BPD 是早產兒尤其是極低出生體重兒常見和嚴重的呼吸系統疾病之一，但經典型BPD 已少見，而新型BPD 發病率逐年升高，已成為早產兒遠期預后不良甚至死亡的主要原因之一。新型BPD 主要是由于早產阻斷了正常的肺泡和微血管的發育，因超早產兒（孕22 ～28 周）的肺可能只發育到小管期，這個時期的胎肺剛開始具有弱的氣體交換功能，不能滿足早產兒呼吸的需要。新型BPD 病理上與經典型BPD 有本質區別，主要表現為肺泡數目減少及肺部微血管發育不良，肺泡及氣道損傷相對輕，肺纖維化程度低[2]。故研究早產兒產前產后危險因素，對提高新型BPD 的搶救水平和生命質量尤為重要。

國外文獻報道[3]，美國每年大約有10 000 例新生兒被診斷為BPD，胎齡＜28 周早產兒的BPD 發病率為48%～68%，且發病率與胎齡呈反比；來自巴西的隊列研究報道[4]，體重＜1 500 g 和胎齡＜32 周的早產兒，BPD 的發病率為29.1%。國內一項多中心研究顯示,胎齡≤28 周的早產兒BPD 發病率為19.3%[5]。本研究結果顯示，入組的225 例患兒中BPD 發病率為10.2%，且以輕度BPD 為主，出院時無需吸氧，而中重度BPD 占比較低，僅為2.2%，這與該院對早產兒特別是超早產兒和極低出生體重兒的精細化治療有關。該院曾成功救治1 例胎齡21+6周男嬰，并已在國內期刊上發表[6]。

肺血管生成失調既和子癇的發生、發展有關，也和胎兒肺發育有關。研究顯示[7]，早期發生的子癇前期與超早產兒BPD 發展有關，且相關性部分原因是由胎兒發育受限和生產方式介導的。本研究顯示，子癇作為產前危險因素在BPD 組和非BPD 組間差異有統計學意義。另外，孕婦吸煙作為影響因素與BPD 的相關性研究，在國內報道較少，但在國外已有較多臨床研究。MORROW 等[8]發現孕婦吸煙可以增加早產兒出生后發展為BPD 的風險，同時也是兒童早期發生后期呼吸道疾病如哮喘的影響因素。本研究結果顯示，孕婦吸煙在BPD 組和非BPD 組間無差異，考慮與本地區吸煙孕婦比例低于國外有關。

本研究顯示，患兒胎齡、膿毒血癥、PH、PS 使用、住院時間、機械通氣時間及氧氣治療時間等因素，在BPD 組和非BPD 組間有差異；在輕度組和中重度組的BPD 比較中，患兒小于胎齡兒、膿毒血癥、肺動脈高壓等因素均有差異，而ARDS 在上述統計學比較中均無差異，與相關文獻報道一致[9-10]。ARDS 一般認為與早產、PS 缺乏有關，且是BPD 發病的高危因素，但近年來隨著新型BPD 逐漸增多，其ARDS 嚴重程度輕，出生后早期只需要低濃度氧呼吸支持或不需用氧，但隨著病情發展逐漸出現氧依賴，故推測ARDS 程度可能與BPD 嚴重程度無直接關系[11]，與本研究結果一致。但國內文獻也有報道[12]，ARDS 在BPD 組和非BPD 組以及不同程度BPD 的早產兒中為影響因素，可能與小于胎齡兒的比例或入組的研究對象樣本過小的有關。

促炎因子和抗炎因子的釋放是BPD 發生的重要因素，可由感染性因素和非感染性因素導致[13]。感染性因素中，膿毒血癥作為出生后的危險因素增加BPD的發病率[10]。研究表明[14]，產后感染相對產前感染更具有重要的BPD 預測意義，膿毒血癥可中斷肺的發育和通過在肺部產生的炎癥、氧化應激和內皮損傷機制導致BPD。本研究顯示，膿毒血癥在BPD 組和非BPD 組，以及在中重度組和輕度組中比較，差異有統計學意義。非感染因素如機械通氣、氧化應激等在炎癥和免疫反應、調節細胞分化及凋亡中起重要作用[15]。本研究顯示，機械通氣時間、無創通氣時間在BPD 組和非BPD 組差異有統計學意義，機械通氣時間＜7 d構成比在不同程度組中比較差異有統計學意義。相關研究表明[16]，限制性的使用有創通氣，盡可能的使用無創通氣，有降低早產兒BPD 發生率的趨勢，并且能降低矯正年齡在24 個月的早產兒神經發育損害。對機械通氣的正常使用，可以減少或避免對早產兒肺的容量傷和氣壓傷。機械通氣的目的是達到適度均勻的肺擴張。不均勻通氣容易造成肺內持續炎癥反應及反復的剪切傷，可能造成明顯的肺損傷。因此，常頻通氣中注意選擇合適的呼氣末正壓和潮氣量，以維持適當的肺泡募集，避免過度通氣或通氣不足能有效地減輕肺損傷[17]。

糖皮質激素能抑制炎癥反應，減輕肺水腫，促進PS 合成及肺抗氧化酶的生成，抑制炎癥細胞浸潤及纖維細胞增生，對BPD 有一定療效，但早產兒糖皮質激素用于BPD 防治,也有增加神經系統損傷及死亡的風險，故應注意劑型、劑量及使用時機，充分權衡利弊[18]。本研究在不同程度組的藥物治療顯示，糖皮質激素使用構成比無差異，可能提示糖皮質激素對不同程度BPD 均有積極作用。維生素D 對防治BPD 可能也有積極作用，研究顯示[19]，出生時的維生素D 缺乏可能與早產兒BPD 相關。本研究因25（OH）D 檢測僅在部分BPD 患兒中開展，故未將維生素D 的治療納入研究，而維生素A 使用在不同程度組的構成比差異無統計學意義。

綜上所述，對早產兒應加強產前管理和產后合理化治療。胎齡、膿毒血癥及機械通氣時間是發生BPD的危險因素。減少有創通氣和高濃度給氧時間可以防治BPD。