乙酰半胱氨酸泡騰片對放射性肺炎患者體液因子表達的影響*

盧秀榮，宋曉，鄒念東，張志林，原娜

（河北北方學院附屬第一醫院 放療科，河北 張家口 075000）

肺癌是我國城市人群中發病率最高的惡性腫瘤，同時也是世界上病死率最高的惡性腫瘤[1]。我國每年新增肺癌患者達70.2 萬[2]，約2/3 的患者確診時失去手術機會，放療成為晚期肺癌患者的首選[3]。放療能殺傷腫瘤細胞，但也能損傷放射野中的正常肺組織，引起炎癥。長期炎癥刺激肺組織發生纖維化，降低肺癌局部控制率，降低肺泡通氣量及換氣量，影響患者生命質量，嚴重者危及生命。目前對放射性肺炎尚無有效治療方法，因此預防急性放射性肺炎的發生是防止肺纖維化的關鍵。目前主要采用激素聯合抗生素[4]預防放射性肺炎，但長期使用會降低機體免疫力，增加二重感染率。有學者[5]主張使用乙酰半胱氨酸泡騰片預防放射性肺炎，但國內對其療效的研究較少。本研究通過觀察肺癌患者應用乙酰半胱氨酸泡騰片前后C 反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、白細胞介素-10（IL-10）、轉化生長因子-β（TGF-β）、表面活性物質結合蛋白（SP-A、SP-D）和谷胱甘肽（GSH）的表達情況，分析乙酰半胱氨酸泡騰片對放射性肺炎的預防作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年5月—2017年7月河北北方學院附屬第一醫院收治的放療后發生放射性肺炎肺癌患者80 例。采用簡單隨機化方法分為觀察組和對照組，每組40 例。納入標準[6]：①所有患者均經細胞學或病理學診斷為原發性肺癌，且均已接受放療并按《急性放射性肺炎診斷標準》診斷為放射性肺炎；②年齡35 ～70 歲，KPS 評分＞70 分，預計生存期＞6 個月，心腦肝腎等器官功能正常；③無廣泛轉移者；④對本研究涉及藥物無過敏者。排除標準[7]：①依從性差不能配合者；②合并高血壓、糖尿病、真菌感染者；③有慢性支氣管炎、肺氣腫、肺心病等其他呼吸系統疾病者；④難以耐受放療者；⑤有放療禁忌者。兩組患者的性別構成比、年齡、吸煙史、腫瘤分型、肺炎分級等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準，患者自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組均采用同樣的方式放療（經CT 掃描定位后，用常規分割放療，放療劑量為2 Gy/次，1 次/d，5 次/周，共30 ～35 次，處方劑量60 ～70 Gy，脊髓劑量＜45 Gy，肺V20 為20%～30%。對照組給予抗生素、吸氧、支氣管擴張等常規治療，觀察組在對照組治療基礎上給予乙酰半胱氨酸泡騰片（國藥準字：H20057334，浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，600 mg×6 片），放療第1 天開始同時每天口服乙酰半胱氨酸泡騰片600 mg/次，3 次/d，療程至放療結束后3 個月。

1.3 觀察指標

①兩組患者治療有效率；②兩組患者應用藥物前、放療結束后3 個月CRP、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10 的質量濃度；③兩組患者應用藥物前、放療結束后3 個月SP-A、SP-D 的質量濃度和GSH 的體積濃度。

1.4 療效判定標準及檢測方法

療效判定標準參照《急性放射性肺炎診斷標準》（GBZ110-2002）[8]制定，①顯效：經治療后，臨床癥狀消失，患者無呼吸困難、咳嗽咳痰、胸悶、發熱癥狀，胸片未見斑片影；②有效：經治療后，患者臨床癥狀改善，輕度呼吸困難、咳嗽咳痰、胸悶、發熱，但不影響日常生活，胸片可見散在少量斑片影；③無效：經治療后，患者臨床癥狀無明顯變化或惡化。總有效率=顯效率+有效率。

表1 兩組患者一般資料比較 （n =40，例）

放療過程中每周復查血常規，每2 周復查肝、腎功能，胸片，放療結束后每2 個月復查胸部X 射線攝影，隨訪12 個月。放療前及放療后取靜脈血5 ml，于5℃恒溫箱中靜置30 min，3 000 r/min 離心10 min，分離上清液于-30℃冰箱冷凍保存，用ELISA 法測定血清 中IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、TGF-β、SP-A、SP-D 的質量濃度及GSH 的體積濃度（ELISA 試劑盒購自上海研謹生物科技有限公司）。所有檢測均嚴格按照試劑盒操作說明書進行檢測。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0 統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗，計數資料以例或率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療有效率比較

治療后，兩組治療總有效率比較，差異有統計學意義（χ2=4.262，P=0.044），觀察組高于對照組。見表2。

2.2 兩組患者CRP、TNF-α、IL-6、IL-8 和IL-10 比較

治療后，兩組CRP、TNF-α、IL-6、IL-8 和IL-10質量濃度比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），觀察組低于對照組。見表3。

2.3 兩組患者SP-A、SP-D 和GSH 比較

治療后，兩組患者SP-A、SP-D 和GSH 比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組高于對照組。見表4。

表2 兩組患者治療有效率比較 （n =40）

表3 兩組患者CRP、TNF-α、IL-6、IL-8 和IL-10 質量濃度比較 （n =40，±s）

表3 兩組患者CRP、TNF-α、IL-6、IL-8 和IL-10 質量濃度比較 （n =40，±s）

CRP/（mg/L） TNF-α/（g/L） IL-6/（ng/ml）治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值對照組 17.43±4.22 19.92±3.01 3.038 0.003 254.93±28.79 263.01±19.40 1.472 0.145 462.83±16.27 472.11±23.95 2.027 0.046觀察組 17.31±4.16 13.20±2.51 5.350 0.000 257.05±16.82 228.94±12.03 8.597 0.000 458.28±14.06 420.19±28.39 7.604 0.000 t 值 0.127 10.842 0.401 9.434 1.335 8.842 P 值 0.895 0.000 0.685 0.000 0.181 0.000組別IL-8/（ng/ml） IL-10/（ng/ml）治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值對照組 238.21±17.94 251.98±19.20 3.314 0.001 172.04±11.93 184.72±11.42 4.856 0.000觀察組 241.39±19.03 211.84±14.27 7.857 0.000 171.83±13.04 126.97±10.04 17.240 0.000 t 值 0.763 10.618 0.071 24.012 P 值 0.445 0.000 0.947 0.000組別

表4 兩組患者SP-A、SP-D 和GSH 比較 （n =40，±s）

表4 兩組患者SP-A、SP-D 和GSH 比較 （n =40，±s）

SP-A/（ng/ml） SP-D/（ng/ml） GSH/（μmol/L）治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值對照組 127.21±5.93 138.51±9.25 6.504 0.000 46.21±4.21 52.94±9.03 4.272 0.000 5.79±1.02 5.14±1.25 2.548 0.013觀察組 126.57±4.82 146.26±12.30 9.426 0.000 47.67±5.95 71.21±10.71 12.152 0.000 5.37±1.34 11.29±2.10 15.030 0.000 t 值 0.521 3.183 1.263 8.243 1.572 15.917 P 值 0.596 0.000 0.208 0.000 0.113 0.000組別

3 討論

目前普遍認為[9]，放射性肺損傷的發生與肺泡Ⅱ型細胞損傷致表面活性物質減少、炎癥反應、氧化應激反應密切相關。TGF 的含量與肺損傷的程度呈正相關[10]。肺泡表面活性物質由肺泡Ⅱ型細胞分泌，分布于肺內部液體層表面，主要成分為二棕櫚酰卵磷脂和SP，具有降低肺泡表面張力，提高肺泡順應性，維持大小肺泡的穩定性，防止肺水腫發生的作用，肺炎、肺栓塞患者肺泡Ⅱ型細胞受損，導致肺表面活性物質分泌減少，肺組織損傷加重。SP-A 主要反映親水性SP 的質量濃度，SP-D 主要反映疏水性SP 的質量濃度，檢測SP-A、SP-D 的質量濃度可反映肺泡Ⅱ型細胞的功能狀態[11]，與肺炎程度密切相關。TNF-α 是巨噬細胞分泌的一種炎癥因子，通過損傷血管內皮細胞，啟動凝血途徑，促進血管平滑肌增殖使肺組織纖維化，與肺組織損傷程度相關。TGF-β 在肺組織纖維化中起重要作用，生理條件下，外周血中TGF-β 水平很低，當肺組織受損，肺泡膜及血管內皮細胞通透性升高，TGF-β 進入血液循環，促進細胞合成基質蛋白，導致肺組織纖維化。有研究[12]顯示放射性肺炎患者體內TGF-β 質量濃度與肺纖維化程度呈正相關，其濃度可反映肺組織炎癥程度。白細胞介素是由淋巴細胞、成纖維細胞和單核細胞合成的一種炎癥因子，放射性肺炎患者機體內IL-6、IL-8、IL-10 的質量濃度較正常人升高，有研究[13]證明，IL-6 能反映炎癥嚴重程度，IL-8 是一種趨化因子，在支氣管炎癥和肺泡纖維化中起關鍵作用。IL-6、IL-8、IL-10 可作為放射性肺炎的預測因子，血清中IL-6、IL-8、IL-10 的質量濃度可以反映肺組織炎癥反應程度。CRP 在機體組織損傷，發生急、慢性感染時升高，病情控制后恢復至正常水平，不受血壓、心率等急性反應指標及抗炎藥的影響，臨床廣泛用于反映機體炎癥程度。GSH 通過自身二硫鍵與體內自由基結合，抑制組織細胞氧化應激反應，減輕組織的損傷，同時減少氧化應激產物對肺泡Ⅱ型細胞的損傷，保持機體SP-A、SP-D 水平，維持肺泡表面張力，防止肺泡塌陷、水腫。

乙酰半胱氨酸泡騰片[14]的主要成分為N-乙酰半胱氨，N-乙酰半胱氨酸是合成GSH 的前體。GSH 是一種強效抗氧化劑，通過裂解黏蛋白分子中二硫鍵降低痰液黏滯性，使痰液易于咯出。GSH 作為一種抗氧化劑，在正常肺組織中的濃度高于血漿水平，有研究顯示[15]，肺纖維化患者體內GSH 濃度下降，因此檢測GSH 的濃度能預測放射性肺炎的發生。N-乙酰半胱氨酸改善肺炎的作用機制與其抗氧化作用和抗炎作用相關，氧化物的增加和肺炎發生、發展密切相關，N-乙酰半胱氨酸可以減少巨噬細胞超氧陰離子、外周血多形核白細胞過氧化氫的釋放[16-17]，并通過清除體內氧自由基等強氧化作用物質，抑制氧化應激反應，減少細胞因子的合成與釋放，降低機體炎癥反應，提高機體對擴血管物質一氧化氮的生物利用度，擴張支氣管微循環，糾正組織細胞缺氧狀態，改善肺炎患者通氣功能，能有效預防肺組織因長期炎癥反應所致的肺組織損傷。放射線可以激活核因子-κB 為主的炎癥通道，誘導淋巴細胞、巨噬細胞產生大量細胞因子[18]，N-乙酰半胱氨酸可以抑制核因子-κB的激活及IL-8、巨噬細胞炎癥蛋白-2 等上調，從而抑制炎癥反應。此外，N-乙酰半胱氨酸還能通過減少呼吸道細菌附著、保護細胞、抑制tBu-00H 引發的人支氣管環收縮，從而在保護肺組織、維持肺部結構和功能方面發揮一定作用。SADOWSKA 等[19]研究發現，N-乙酰半胱氨酸治療后慢性阻塞性肺疾病總惡化率降低40%。

本研究結果顯示，治療后，觀察組治療有效率高于對照組；觀察組患者CRP、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10 水平均低于對照組；觀察組患者應用藥物后的SP-A、SP-D 和GSH 水平高于對照組。本結果與張松等學者[20]研究結果相符。

綜上所述，乙酰半胱氨酸泡騰片治療放射性肺炎可提高臨床治療總有效率，降低炎癥因子表達，提高表面活性物質結合蛋白及GSH 濃度，值得臨床推廣。