刺激響應型納米載體在肝癌治療中的研究進展＊

（佳木斯大學藥學院，黑龍江佳木斯 154007）

肝癌是我國最常見的腫瘤之一，根據(jù)統(tǒng)計結(jié)果，在我國癌癥病死率中位居第二[1]。臨床目前治療肝癌的手段主要有：藥物化療、生物治療、射頻消融、手術(shù)切除、冷凍、激光和中醫(yī)中藥治療。一般情況下，若患者被診斷為早期肝癌，手術(shù)治療會作為肝癌治療的首選，肝癌患者大多伴有肝炎和肝硬化等病癥，使得手術(shù)切除率較低；射頻消融治療是對腫瘤小于3cm的患者較為適用，但肝癌早期沒有明顯癥狀，大部分病患在首診時就已經(jīng)被診斷為晚期肝癌，錯過了最佳治療時期；晚期肝癌患者或不可手術(shù)切除部位腫瘤的治療方案主要是化療[2-3]，大多數(shù)小分子化療藥物缺乏靶向性，在殺死癌細胞的同時，對正常的細胞組織也有很大的毒副作用，限制了在臨床上的應用[4]。

為改善肝癌的臨床治療現(xiàn)狀，提高藥物治療肝癌的敏感性及靶向性，納米載藥系統(tǒng)作為一種新興的治療手段正在迅速發(fā)展[5]。與傳統(tǒng)化療藥物相比，其具有許多優(yōu)勢，例如延長藥物血漿流通時間、提高疏水小分子的水溶性、降低毒性和提高藥物生物利用度等。納米載藥系統(tǒng)由于其獨特的結(jié)構(gòu)，近年來成為研究熱點[6]。本文將從納米藥物載體的靶向肝癌設計策略和刺激響應藥物載體應用進展等方面進行綜述。

1.納米藥物載體的肝癌靶向策略

1.1 被動靶向

在正常組織中，毛細血管內(nèi)皮間隙相對致密，具有非常完整的組織結(jié)構(gòu)，由于血管壁的完整性和致密性，很難被大分子穿透。在腫瘤組織中，由于腫瘤細胞快速增長需要大量氧氣，因此腫瘤新生血管內(nèi)皮細胞間隙增大，組織結(jié)構(gòu)完整性差。在體內(nèi)循環(huán)過程中，大分子顆粒在經(jīng)過該區(qū)域時，不易被淋巴管吸收返回至血液循環(huán)，從而引起大分子顆粒積聚在腫瘤組織中，這種現(xiàn)象被稱為腫瘤增強的滲透和滯留效應“EPR”[7]。根據(jù)腫瘤組織的生理特性，納米載體可以實現(xiàn)在腫瘤組織周圍滲透與富集，這種效果也被稱為被動靶向。

1.2 主動靶向

為了防止納米載藥系統(tǒng)被人體免疫系統(tǒng)過早清除，需要優(yōu)化載體，常用的親水鏈段聚乙二醇、聚氧乙烯可避免被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識別，提高其在體內(nèi)的循環(huán)時間。但是其EPR效應帶來的靶向作用有限，可以根據(jù)腫瘤組織特殊的理化性質(zhì)，設計主動靶向體系，在納米藥物載體表面修飾葉酸[8]、抗體[9]、多肽等[10]，從而使其靶向腫瘤組織、細胞、從而增加藥物在腫瘤部位的聚集，提高療效[11]。

2.腫瘤微環(huán)境響應靶向給藥系統(tǒng)

腫瘤組織和正常組織相比，存在特殊生理結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)差異，包括血管不完整性[12]，組織呈現(xiàn)弱酸性[13]，部分酶特異性過表達[14]，細胞內(nèi)GSH含量高等[15]。因此可利用這些特點，在藥物載體的設計上不僅要求可以靶向腫瘤部位，更需要釋放其中的藥物，結(jié)合腫瘤細胞的特點和細胞周圍的環(huán)境，使納米載藥系統(tǒng)在體循環(huán)中保持穩(wěn)定，在到達腫瘤部位時將藥物釋放出來以發(fā)揮藥效。

2.1 還原響應納米藥物載體

文獻報道正常組織細胞內(nèi)GSH濃度為2-20μM，而腫瘤細胞內(nèi)GSH濃度為0.5-10mM，根據(jù)腫瘤細胞與正常細胞內(nèi)GSH濃度的巨大差異，設計還原性響應型納米載體，將抗腫瘤藥物包載于膠束內(nèi)部，在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，只有到達腫瘤細胞內(nèi)斷裂釋放藥物[16]。劉瑜[17]構(gòu)建了兩親性糖基化還原響應型膠束β-CD(PCL22)14-(-SSPGlu Gla30)7@SPIO/DOX、β-CD(PCL22)14-(-SS-PGlu Lac30)7@SPIO/DOX，結(jié)果表明制備的還原響應膠束具有靶向性、良好生物相容性、抗腫瘤效應以及還原響應性，有望應用于肝癌的靶向治療。

2.2 pH響應納米載體

研究表明，腫瘤細胞代謝活躍，通過糖酵解獲得生存和發(fā)展所需的能量，在此過程中，葡萄糖被轉(zhuǎn)化為乳酸，產(chǎn)生ATP、CO2，這些酸性代謝產(chǎn)物的清除能力差，導致腫瘤微環(huán)境與正常組織（pH=7.4）相比，腫瘤組織細胞外液的pH值約為6.8，腫瘤組織細胞內(nèi)外基質(zhì)的pH值均為弱酸性[18]。根據(jù)腫瘤組織這一特性，設計出pH響應納米載體，這類載體在中性pH條件下穩(wěn)定，但在酸性介質(zhì)中被降解，這種獨特的性質(zhì)能使藥物能更多的在腫瘤部位富集，提高生物利用度。顏廷勝[19]制備了pH響應型化學藥物和基因藥物共傳遞體系GA-CS-PEI-HBA-DOX@siRNA該納米載體在腫瘤細胞微酸性條件下，腙鍵發(fā)生斷裂，膠束結(jié)構(gòu)解體，完成藥物的可控靶向釋放。

2.3 酶響應型納米載體

當人體發(fā)現(xiàn)腫瘤時，期間將會產(chǎn)生大量的蛋白和酶，如糖苷酶、基質(zhì)金屬蛋白酶、脂肪酶、水解酶等[20]，這些酶在腫瘤中異常高表達，這可作為腫瘤治療的內(nèi)源性誘因，基于這個特點，可以通過對酶敏感的納米藥物載體來更好地進行藥物釋放。Zhang等人[21]制備了索拉非尼（SF）負載的生物大分子透明質(zhì)酸（HA）/脂質(zhì)雜合納米顆粒（HA/SF-cLNS），體外釋放試驗表明HA/SF-cLNS可以在HAase存在的情況下反應性地分解，從而使SF的酶響應性釋放。

3.小結(jié)與展望

目前，肝癌的治療手段有限依然面對巨大挑戰(zhàn)。納米藥物載體具有許多優(yōu)良的性能，如可以改變的粒徑，載體材料選擇的廣泛性，穩(wěn)定性。但腫瘤微環(huán)境的雜性使聚合物的研究需要不斷完善，首先聚合物材料篩選方面應在體內(nèi)無毒性和免疫原性，減少對細胞的毒性，釋放藥物后可被機體完全清除，其次是納米載藥系統(tǒng)的控釋機制，對腫瘤微環(huán)境敏感的化學鍵修飾到載體上，能使膠束有效釋放藥物。隨著科學的不斷發(fā)展，可以研制更多、更好的新型材料用于腫瘤的治療。