生長抑素烏司他汀聯合氧化苦參堿對重癥胰腺炎腸粘膜屏障損傷的改善及HMGB1水平的影響

馬德淵， 李山林， 李艷秋

(1.青海省西寧市第一人民醫院急診科， 青海 西寧 810000 2.陜西省咸陽市第一人民醫院外科， 陜西 咸陽 712000)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是臨床常見急重癥之一，主要是因多種因素誘發胰酶激活所致，導致患者胰腺組織發生水腫、出血甚至壞死的化學急性炎癥，嚴重累及毗鄰組織與其他器官系統[1]。絕大多數SAP患者早期可出現全身炎癥反應綜合征，并伴有全身臟器衰竭，病情進展快，嚴重影響患者機體免疫功能、儲備功能以及代償能力，病死率高達20%～30%。多項研究[2,3]發現SAP患者發病后釋放多種炎癥介質，進而造成腸黏膜屏障功能受損，既往臨床常主張早期行手術治療，然而病死率仍未有所改善。目前臨床尚未發現特效治療方法，近年來作為臨床治療SAP的代表聯合代表用藥之一，氧化苦參堿正逐漸凸顯其抗炎、鎮痛以及抗心律失常等優勢，廣受SAP患者和臨床醫師的青睞，是當前重癥胰腺炎治療藥物的研究熱點?，F為探析氧化苦參堿治療重癥胰腺炎患者的臨床效果，本次研究就院內120例重癥胰腺炎患者進行相關研究。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2017年4月至2018年9月，120例重癥胰腺炎患者作為研究對象，年齡20～60歲，平均年齡為(42.38±12.52)歲，男女例數為76：44，男性患者占63.3%，女性患者占36.7%。發病時間2～19h，平均發病時間10.87(3.84,16.93)h。本次研究經醫學倫理會同意，所有患者及其家屬知情了解，并簽署同意書。本次研究根據簡單隨機分組法將所有SAP患者均分為對照組與觀察組，對照組60例患者，平均年齡為(41.76±11.09)歲，男女例數為37：23，男性患者占61.7%，女性患者占38.3%，發病時間2～18h，平均發病時間10.76(3.71,16.68)h；觀察組60例患者，平均年齡為(43.51±12.59)歲，男女例數為39：21，男性患者占65.0%，女性患者占35.0%，發病時間2～19h，平均發病時間11.03(4.02,17.01)h。兩組患者年齡、性別、發病時間以及臨床癥狀等組間比較，差異無統計學意義，P>0.05，具有可比性。納入標準：所有患者均符合中華醫學會消化病學分會胰腺疾病學組制定的《中國急性胰腺炎診治指南(2013年)》[4]中急性胰腺炎診斷標準；經MRI、腹部超聲等檢查可見患者呈胰腺炎影像學改變；患者出現48h以上持續性器官功能障礙；患者改良Marshall評價總分>2分。排除標準：發病時間至入院超過24h的患者；合并凝血功能障礙的患者；近期應用免疫抑制劑治療的患者；合并其他惡性腫瘤的患者；合并嚴重肝腎功能障礙的患者；合并腸梗阻、消化道出血或腸道動力障礙性疾病的患者。

1.2方 法

1.2.1對照組：禁水禁食，密切監測患者生命體征，糾正電解質紊亂，持續進行胃腸減壓；予以抗生素美羅培南(石藥集團河北中潤制藥有限公司生產，國藥準字H20065253，0.5g/支)1.0g溶于500mL規格的0.09%氯化鈉注射液中靜脈滴注12h，qd，予以抗感染治療；予以生長抑素(揚子江藥業集團江蘇海慈生物藥業有限公司生產，國藥準字為H20066707，300μg/支)250μg/h，注射用奧美拉唑(江蘇奧賽康藥業有限公司生產，國藥準字號為H20059052，40mg/支)8mg/h持續泵入；同時，予以烏司他汀(江蘇常山生化藥業有限公司生產，國藥準字號為H20040476，10萬IU/支)20萬IU溶于500mL規格的5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，每天2次。

1.2.2觀察組在對照組的基礎上，聯合氧化苦參堿(山西振東泰盛制藥有限公司生產，國藥準字號為H20059335，10mL：150mg)150mg溶于500mL規格的10%葡萄糖注射液進行靜脈滴注，qd。

1.3觀察內容

1.3.1觀察兩組患者的腹痛緩解時間(d)、首次排便時間(d)、血淀粉酶恢復正常時間(d)、白細胞恢復正常時間(d)。

1.3.2實驗室檢查：兩組患者均于治療前、治療后清晨空腹時抽取肘部外周靜脈血5mL，以3000r/min離心速度進行離心10min，分離血清后，另取上清液，ELISA測定患者腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素1(IL-1)、高遷移率族蛋白B1(HMGB1)水平；應用分光光度法測定血清中D-乳酸和二胺氧化酶(DAO)水平；采用顯色基質鱟試劑顯色法測定內毒素水平。

1.4療效判斷:根據《中藥新藥臨床研究指導原則(2002版)》[5]中療效標準進行劃分，其中治愈：患者一周內臨床癥狀、體征完全緩解，血尿淀粉酶水平恢復正常；好轉：患者患者一周內臨床癥狀、體征顯著好轉，血尿淀粉酶水平恢復正常；顯效：患者一周內臨床癥狀、體征基本減輕，血尿淀粉酶水平出現下降趨勢；無效：患者的臨床癥狀、體征未出現減輕，甚至病情惡化，血尿淀粉酶水平未出現改善。臨床療效總有效率=(治愈例數+好轉例數+顯效例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1兩組療效比較:觀察組有效率為93.33%(56/60)顯著高于對照組85.00%(51/60)，χ2=4.615，P<0.05,見表1。

表1 兩組療效比較n(%)

2.2兩組患者治療后臨床指標情況比較:觀察組腹痛緩解時間(3.58±1.02)d、首次排便時間(3.09±0.68)d、血淀粉酶恢復正常時間(4.58±1.45)d、白細胞恢復正常時間(5.05±1.33)d均顯著低于對照組，P<0.05,見表2。

表2 兩組臨床指標比較

2.3兩組患者炎癥因子比較:兩組患者治療前血清炎癥因子水平比較，無顯著差異，P>0.05；治療后，兩組血清炎癥因子水平均較本組治療前顯著改善，P<0.05；治療后，觀察組TNF-α(887.65±133.24)ng/L、IL-6(64.75±22.31)ng/L、IL-1(388.65±83.06)ng/L、HMGB1(32.43±23.67)μg/mL均顯著低于對照組，P<0.05,見表3。

表3 兩組患者炎癥因子比較

2.4兩組患者治療前、后腸道黏膜屏障功能的變化情況比較:兩組患者治療前腸道黏膜屏障功能指標水平比較，無顯著差異，P>0.05；治療后，兩組腸道黏膜屏障功能指標水平均較本組治療前顯著改善，P<0.05；治療后，觀察組患者血清DAO(8.16±2.04)U/L、血清D-乳酸(6.51±0.53)mg/L、肉毒素(16.42±6.87)EU/L均顯著低于對照組水平，P<0.05,見表4。

表4 兩組患者治療前后腸道黏膜屏障功能指標的變化情況比較

3 討 論

胰腺分泌消化酶以輔助消化食物，然而如胰腺內胰酶被激活，會導致機體發生全身炎癥反應，消化自身胰腺組織，并發急性胰腺炎出血壞死。臨床實踐研究[6]顯示，約10%～20%的輕癥急性胰腺炎患者出現病情惡化后，終發展為重癥胰腺炎，伴有不同程度地上腹痛、惡心嘔吐以及體溫異常升高等臨床體征。同時，SAP患者發病后機體釋放大量炎癥介質，消化自身胰腺組織，使腸黏膜通透性急驟增強，進而造成患者腸黏膜屏障功能損傷，嚴重病變情況下會引起機體多器官功能嚴重衰竭或感染。

本次研究結果中，觀察組療效優于對照組，這提示針對SAP患者，予以基礎治療聯合氧化苦參堿治療可顯著提高療效，促患者上腹部疼痛、腹脹以及惡心嘔吐等臨床癥狀快速消失，明顯降低血尿淀粉酶水平，維持正常的腸道運動和消化吸收功能。臨床基礎治療通過予以足量抗生素可有效防治感染，同時予以奧美拉唑、生長抑素等基礎藥物以達到抑酸抑酶的治療目的，進行相應的營養支持治療、胃腸持續減壓以及糾正患者電解質與酸堿平衡等基礎治療措施。氧化苦參堿內主要成分是喹諾里西啶類生物堿，從苦參、苦豆子、山豆根和廣豆根等藥用豆科植物中生物堿類成分的有效提取分離純化而來。在基礎藥物奧美拉唑及生長抑素的治療基礎上聯合氧化苦參堿治療，可顯著發揮其抗炎、抗病原體、鎮痛、免疫調節以及抗心律失常等多重功效。根據《中國急性胰腺炎診治指南》[4]可知，絕大多數SAP患者主要以劇烈上腹部疼痛和血清淀粉酶活性異常高于正常上限值3倍為臨床發病特點，而SAP患者因全身炎性反應導致其體內白細胞過度激活[7]。本次研究結果顯示觀察組血淀粉酶恢復正常時間(4.58±1.45)d、白細胞恢復正常時間(5.05±1.33)d均顯著低于對照組，這提示氧化苦參堿聯合基礎治療可顯著發揮其抗炎、穩定細胞膜上的作用，通過抑制促炎細胞因子的釋放以改善細胞粘附分子上調和白細胞活化等其他連鎖、放大反應，進而較基礎治療明顯縮短血淀粉酶與白細胞恢復正常時間，同時可明顯緩解患者上腹部疼痛，促進腸道運動，這也驗證了本次研究中觀察組腹痛緩解時間(3.58±1.02)d、首次排便時間(3.09±0.68)d均顯著低于對照組。

目前，臨床主張通過觀察SAP患者臨床癥狀，結合腹部超聲等影像學檢查結果分析患者病情變化情況，但其臨床檢查費用高、耗時長，可能增加患者的經濟負擔與心理壓力。有關HMGB1的研究認為[8]，可正向調節炎癥反應的級聯反應，進一步加劇患者全身炎癥反應，因此HMGB1表達水平與疾病的發生發展、預后存在緊密聯系。本次研究結果顯示，治療后，兩組血清炎癥因子水平均較本組治療前顯著改善，其中觀察組HMGB1(32.43±23.67)μg/mL顯著低于對照組水平，這是因為氧化苦參堿聯合基礎治療用藥，可明顯抑制已激活的單核巨噬細胞分泌大量炎癥因子釋放到細胞外，有效阻止炎癥因子促HGMB1分泌的過程，可降低炎癥介質水平，進而有效改善患者炎癥反應與免疫狀態，利于治療預后情況。危急重癥SAP發病后，患者體內會出現抗炎-抑炎的平衡紊亂，由于機體無法拮抗過度的炎癥反應，最終引起全身性的炎性反應綜合征。研究表明[9,10]，急性反應期炎癥介質不僅誘導SAP患者全身炎癥反應，還可引起血管通透性增加，并參與補體活化，進而造成自身胰腺組織出現持續壞死，與此同時還可促釋放TNF-α。而TNF-α作為重要炎癥介質，可激發一系列級聯反應后作用于多種細胞，從而促IL-1、IL-6等因子生成，并增加毛細血管的通透性，形成惡性循環。本次研究結果顯示，觀察組TNF-α(887.65±133.24)ng/L、IL-6(64.75±22.31)ng/L、IL-1(388.65±83.06)ng/L均顯著低于對照組水平。臨床基礎治療主要可糾正水電解質恢復平衡，維持血流動力學穩定狀態，抑制胰酶及消化酶等，在此基礎上聯合氧化苦參堿治療可降低血清中IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子水平，進而發揮改善患者胰腺及全身的微循環障礙等治作用。

絕大多數SAP患者病死原因是其腸內常駐菌移位所致的胰腺、胰周組織繼發感染，臨床考慮這與腸上皮細胞旁間隙的異常開放存在聯系，而這主要是因內毒素、TNF-α等多種細胞因子過度表達所致，進而導致SAP患者腸黏膜對細菌、毒素蛋白等通透性增加，損傷腸黏膜屏障功能，最終引發腸道菌群過度繁殖及移位入血，甚至累及其他重要組織臟器繼發感染致死[11]。因此，需通過減少腸道細菌移位以達到保護SAP患者腸黏膜屏障功能的治療目的，本次研究結果中，治療后，兩組腸道黏膜屏障功能指標水平均較本組治療前顯著改善，其中觀察組患者血清DAO(8.16±2.04)U/L、血清D-乳酸(6.51±0.53)mg/L、肉毒素(16.42±6.87)EU/L均顯著低于對照組水平，這是因為基礎治療中進行早期營養支持，可有效保持SAP患者腸黏膜結構和功能的完整性，明顯減少腸道菌群移位，緩解腸黏膜損傷程度。在此基礎上聯合氧化苦參堿，這助于減少粒細胞凝聚水平，進而降低免疫反應程度以促進腸黏膜屏障損傷的修復，避免因腸道黏膜受損傷后大量DAO進入血液或腸腔內，降低對細菌代謝物D-乳酸的腸黏膜通透程度，進而降低應激反應。氧化苦參堿中有效成分可刺激機體胃酸和胃蛋白酶分泌，進而保護腸黏膜的化學屏障，并有效抑制多種腸道細菌滋生，阻止內毒素移位入血，加速腸道蠕動。

綜上所述，針對重癥胰腺炎患者予以氧化苦參堿聯合基礎治療，臨床療效顯著，可顯著降低炎癥因子水平，改善患者腸黏膜屏障功能，值得臨床推廣使用。