第四代抗慢粒靶向創新藥即將進入臨床

文/肖安涵 宋子行

2019年7月，塔吉瑞生物公司創始人、董事長兼首席執行官王義漢博士受邀參加科學技術部的國家中長期科技發展規劃外國專家座談會時提出，當前中美兩國在醫藥研發行業仍存在差距：中國癌癥患者的5年生存率為40.5%，美國為69%，差距較大；在用藥上，2018年靶向藥在美國腫瘤治療藥物市場占比66%，占主要市場份額。但同期在中國市場上，靶向藥占比僅有27%。對比全球，中國的靶向藥市場及整個醫療健康產業，增長空間巨大。

在醫藥行業發展政策制定、藥物研發技術革新等方面，美國有領先中國幾十年的經驗，較高的行業及技術壁壘，造成了很長一段時間國內對于抗癌藥進口的高度依賴性，部分癌癥患者因缺少獲取藥物的渠道及難以承擔其昂貴的藥價，而不得不選擇中止治療，將生命置于岌岌可危的處境之中。

塔吉瑞生物成立于2014年，公司創始人、董事長兼首席執行官王義漢博士在新藥領域具有20余年的研發經驗，系多個國際一類抗癌新藥帕納替尼（Ponatinib）、布加替尼（Brigatinib）和地磷莫司（Ridaforolimus）等的核心發明人。王博士現帶領塔吉瑞團隊專注于國際前沿的最新一代靶向新藥的研發，填補國內原創藥領域的空白。

日前公司宣布成功完成1.5億元人民幣A輪融資，募集資金將主要用于公司治療慢性粒細胞白血病小分子化合物TGRX-678、治療非小細胞肺癌小分子化合物的臨床研究，以及其他最新一代靶向藥物的研究開發等。

TGRX-678研發歷經五年的時間，它是一種靶向作用于Bcr-Abl融合基因的第四代酪氨酸激酶抑制劑，其獨特的作用機制完全不同于現已上市的所有Bcr-Abl抑制劑，具有極佳的選擇性，用于治療既往第一代、第二代和第三代抑制劑耐藥或不耐受的慢性粒細胞白血病。臨床前的動物實驗顯示其毒副作用極低，預測治療窗口十分可觀。該藥的臨床申請已于2020年6月3日經國家藥監局藥審中心正式批準。

塔吉瑞成立初衷是研發具有自主知識產權的國產創新藥，大幅降低抗癌藥物的價格，使患者能夠依靠這些藥物延長生命及提高生活質量。塔吉瑞研發團隊迫切期望能夠在藥物研發領域持續攻關，以開發具有國際競爭力的藥物研發技術，擺脫目前受制于進口的困境。在此愿景之下，TGRX-678誕生了。TGRX-678運用高新藥物研發技術，甚至將慢粒治療領域的臨床治療手段提升到了全球領先水平，具備完全的自主知識產權，使患者能夠負擔得起。這也將為當前面臨臨床一線用藥耐藥的慢粒病人打開一個新的突破口。

“神藥”的缺陷

2018年，電影《我不是藥神》的上映引發國內社會對慢性粒細胞白血病及慢?；颊哂盟庪y問題的密切關注。慢性粒細胞白血病（簡稱“慢?！保橇＜毎档陌籽⌒詯盒栽錾约膊。浒l病機制是由9號染色體的ABL基因與22號染色體上的BCR基因易位產生Bcr-Abl融合基因，使酪氨酸激酶異常激活，通過下游信號通路，導致細胞異常增殖、凋亡抑制，最終造成細胞惡性轉化。

靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑（TKI）通過抑制細胞信號傳導來抑制腫瘤細胞生長和增殖，促進細胞的凋亡。部分靶向抑制劑藥物，如電影中被譽為“神藥”的第一代靶向抑制劑格列衛（Imatinib），及二代藥物尼洛替尼（Nilotinib）、達沙替尼（Dasatinib）等，已被列為當前慢粒臨床的一線用藥。

研究表明，伊馬替尼使慢?；颊叩?0年生存率達到85%-90%，平均生存期已超過十年以上。然而即使藥效“神”如格列衛，現存的慢粒靶向藥物仍存在一個缺陷，即耐藥（又稱“抗藥性”）?；颊咭坏┊a生抗藥性，藥物效用將減弱，使現有藥物無法產生預期療效，病人的生命健康將面臨無藥可用的威脅。各國藥物研發人員都在為抵抗藥物耐藥潛心鉆研、革新技術，以進行各種突破性的嘗試。

TGRX-678從實驗臺到病床旁

如何解決藥物耐藥問題？這是當前全球靶向藥物研發領域亟須突破的難點之一。慢粒藥物的普遍作用機制，以甲磺酸伊馬替尼為例，可與腺苷三磷酸激酶（ATP）或底物進行結合（位于激酶催化中心）位點的競爭，特異性抑制引發慢粒的Ph+細胞減少其生成具有強酪氨酸激酶活性的Bcr-Abl蛋白，阻止酪氨酸激酶磷酸化。一些患者用藥后，因體內的Bcr-Abl融合基因進一步產生守門殘基T315I點突變而耐藥。如果持續固守在原先的研發思路，耐藥問題將得不到有效解決。

塔吉瑞致力于攻克癌癥獲得性耐藥的醫學難題。研發團隊獨辟蹊徑，大膽嘗試蛋白質活性位點以外的變構位點，結合公司的計算機輔助結構設計技術，挑戰變構抑制劑的設計。相較于正構位點，調節劑在變構位點（Allosteric site）的結合，靶向性更好，選擇性高，且能有效對抗患者在正構位點耐藥突變，例如前面提到的T315I點突變。由于其獨特的結構有異于靶向藥類似的正構位點，其先導化合物的發現具有非常大的挑戰性。

TGRX-678的研發前期，研發團隊運用公司完善的藥物研發平臺對近80組化合物進行一輪一輪的篩選以獲取對目標靶點具有較高活性的先導化合物。為了提高候選化合物對靶點的專一性和基礎代謝穩定性等，還需進一步對其進行反復的修飾和優化。這也確保了TGRX-678在對抗野生型及突變型Bcr-Abl激酶時具有優異的活性和選擇性，且藥物的毒副作用小，有潛力在臨床上提高患者的依從性。在確定先導化合物后，啟動涵蓋細胞及動物等多方面實驗的臨床前研究，包括藥學研究、毒理和藥理研究與安全評估。

巨大的科研難度、枯燥的實驗工作、高強度的實驗壓力和多次實驗受阻的挫敗感，時刻考驗著塔吉瑞研發人員的科研精神、科研能力及抗壓能力，但卻更加堅定了大家想要挑戰及攻克研發難關的信心和決心。

TGRX-678的研發同時結合了當前藥物研發領域熱門的轉化研究。轉化研究的概念于2003年在NIH路線圖計劃（NIH Roadmap）中被提出，其在新藥研發過程中承擔引擎作用，將基礎科學研究的成果轉化成為可實際運用于疾病治療的手段，通常被稱作“從實驗臺到病床旁”定義。

研究顯示，TGRX-678具備同類最佳潛質，處于國際領先水平，可以有效克服慢粒現有的耐藥問題。采用不同于前三代產品的獨特藥物抑制機制，在ABL突變細胞系中具有更高的生物活性。臨床前結果預測其在臨床中可以獲得更好的療效，且動物實驗中也顯示藥物具有較小的毒副作用，減少患者對于藥物不耐受的問題。

藥審制度改革和資本助力推動國內新藥發展

王義漢博士表示，中國原創藥物研發競爭格局正處于高速發展階段，愈來愈多初創藥企加入國產藥物研發行列，一些老牌仿制藥公司也正在積極進行產業轉型，國家、各地政府及相關機構除舊布新，持續推出醫藥行業配套的發展政策。如組建國家藥品監督管理局（NMPA，由市場總局管理），有效提高市場準入和藥品監管效率；發布《國家醫療保障局關于將17種抗癌藥納入國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄乙類范圍的通知》，正式將17種抗癌藥物納入國家基本醫療保險，藥品價格平均降幅達56.7%，極大減輕癌癥患者的用藥負擔；在藥物審評審批方面，國家藥品審評中心（CDE）直接從國外聘請資深藥物審評專家，并加入ICH，與國際藥審標準接軌。2018年共有51款新藥首次在中國獲批上市，創下歷年新高，體現出藥審制度改革的成果和藥企創新能力的進步。

同時一些醫藥產業激勵及企業扶助政策也相繼推出，2020年3月3日，深圳市發改委官網發布《促進生物醫藥產業集聚發展的若干措施》，這是個積極的舉措，可以幫助國內創新藥研發企業獲得競爭力、癌癥病人獲得更有效且低價的抗癌藥。

另外，國內大量的人才基金及資本公司也表現出對藥物研發產業的支持，以及與各藥企一起承擔藥物研發風險的意愿和決心。建銀國際、深創投、東方富海及清源投資，也為塔吉瑞后續的研發推進提供了資金和意見支持。

在政府、資本的共同支持下，塔吉瑞將與其他志同道合的藥物研發者一起，在靶向藥物及其他治療領域，多管齊下、突破創新，為癌癥病人開發更佳療法，提升中國在全球藥物研發行業的地位。