噻托溴銨吸入治療對慢性阻塞性肺疾病穩定期患者自主神經功能的影響

孫鵬

(南陽市宛城區中醫院 內科，河南 南陽 473000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以不可逆性氣流受阻為特點的呼吸系統疾病，隨著病情進展，患者可出現肺功能降低，嚴重影響患者生活質量。目前，針對中重度COPD患者臨床上主要采用抗膽堿能藥物治療，對改善患者肺功能、提高生活質量具有重要作用。研究發現，長期使用抗膽堿能藥物容易誘發不良心臟事件[1-2]，其機制有待進一步明確。有研究提出，不良心臟事件可能與交感神經調節失衡有關，運動終止后1 min心率恢復(heart rate recovery，HRR)可以反映心臟自主功能，而異常的HRR與COPD患者死亡率增加有關[3-4]。本研究探討噻托溴銨吸入治療對COPD穩定期患者自主神經功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取南陽市宛城區中醫院2017年5月至2018年4月收治的126例COPD穩定期患者，按照治療措施將患者分為對照組(62例)和觀察組(64例)。對照組：男33例，女29例；年齡(62.16±7.20)歲；體質量指數(35.60±5.26)kg·m-2；用力肺活量(forced vital capacity，FVC)為(2.80±0.35)L；第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)為(1.60±0.21)L；FEV1占預計值的百分比(percentage of FEV1in the predicted value，FEV1%pred)為(56.13±6.52)%。觀察組：男35例，女29例；年齡(61.85±10.51)歲；體質量指數(34.13±5.62)kg·m-2；FVC為(2.81±0.62)L；FEV1為(1.41±0.30)L；FEV1%pred為(54.21±5.33)%。兩組患者性別、年齡、體質量指數、FVC、FEV1、FEV1%pred比較，差異無統計學意義(P>0.05)。患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。本研究經南陽市宛城區中醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 選取標準(1)納入標準[5-6]：①符合《慢性阻塞性肺疾病診治中國指南》COPD穩定期的診治標準，肺功能Ⅱ～Ⅳ期；②既往有呼吸困難、慢性咳嗽病史；③無長期服用激素類藥物史。(2)排除標準：①對本研究所用藥物過敏；②對哮喘刺激性氣體過敏；③合并自身免疫性疾病；④合并其他呼吸系統疾病；⑤感染性疾病；⑥精神疾病；⑦同期已納入其他臨床研究。

1.3 治療方法兩組患者接受吸氧、抗感染等對癥支持治療，糾正水、電解質及酸堿失衡，有癥狀者接受止咳、平喘、祛痰及營養支持治療。對照組未應用其他吸入性藥物治療。對觀察組患者規律應用噻托溴銨(南京天晴藥業股份有限公司，國藥準字H20120461，規格為每粒18 μg)吸入治療1 a，采用吸入裝置(Spiriva Hindi Haler)吸入，每次1粒，每日1次。期間避免使用支氣管擴張劑、糖皮質激素及抗組胺類藥物治療。

1.4 觀察指標心肺運動測試參數包括峰值攝氧量(carbon dioxide output，VO2)、峰值二氧化碳排出量(carbon dioxide output，VCO2)、無氧域(anaerobic threshold，AT)、每分鐘通氣量(minute ventilation volume，VE)、最大運動功率、HRR、VO2/運動功率(W)斜率、心率(heart rate，HR)/VO2斜率及VE/VCO2斜率。治療前和治療后1 a采用肺功能儀(英國BTL CARDIOPOINT-SPIROBTL肺功能儀)和心肺運動測試儀(英國BTL-08 SPIRO心肺運動測試儀)對患者行心肺功能運動試驗(cardiopulmonary exercise test，CPET)，試驗過程中持續監測血氧飽和度、心電圖及血壓。其中峰值VO2、峰值VCO2和VE等CPET參數采用連續呼吸法檢測，參數峰值定義為運動測試高峰30 s內平均值。采用V-斜率法計算AT，采用HR/VO2斜率、VE/VCO2斜率評估CPET試驗中患者的心臟反應功能，采用VO2/W斜率評估患者的運動能力。

2 結果

2.1 心肺運動測試參數治療前，兩組最大運動功率、峰值VO2、峰值VCO2、AT、HRR、VO2/W斜率、HR/VO2斜率及VE/VCO2斜率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組HR/VO2斜率、VE/VCO2斜率分別與同組治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組最大運動功率、峰值VO2、峰值VCO2、AT、HRR、VO2/W斜率較治療前降低(P<0.05)。治療后，兩組峰值VO2、AT、VO2/W斜率、HR/VO2斜率、VE/VCO2斜率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組最大運動功率、峰值VCO2及HRR低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 Pearson相關性分析Pearson相關性分析顯示，HRR與FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC、最大運動功率、峰值VO2、峰值VCO2、AT、VO2/W斜率、HR/VO2斜率呈正相關(r=0.365、0.321、0.387、0.426、0.453、0.337、0.417、0.321、0.364，P<0.05)；與使用噻托溴銨、VE/VCO2斜率呈負相關(r=-0. 347、-0.014，P<0.05)。

表1 兩組心肺運動測試參數比較

2.3 多元線性回歸采用多元線性回歸調整混雜因素(應用噻托溴銨、FEV1、FEV1%pred、CO2/FVC、最大運動功率、峰值VO2、峰值VCO2、AT、VO2/W斜率、HR/VO2斜率)后發現，使用噻托溴銨吸入治療是HRR的獨立影響因素(β=-4.264，SE=2.001，95% CI為-2.260～1.620，t=-2.651，P=0.031)。

3 討論

COPD主要特點表現為持續氣流受限，臨床上以緩解癥狀、抑制氣道重塑、提高肺功能為主要治療目的[7]。其中長效抗膽堿能藥物吸入是主要治療手段，但長期使用長效抗膽堿能吸入藥物容易誘發心血管事件。本研究采用多元線性回歸分析發現應用噻托溴銨吸入劑(抗膽堿能藥物)可以降低COPD患者運動終止后1 min HRR，是COPD穩定期患者HRR的獨立影響因素。HRR通過CPET獲得，可重復性和準確性均較高，是提示副交感神經激活狀態的可靠指標，本研究發現長期使用抗膽堿能藥物的COPD患者HRR較低，表明患者副交感神經調節功能降低，既往研究已經證實，副交感神經調節功能降低可誘發心律失常及心血管事件，預后不良[8]。研究發現，COPD穩定期患者運動高峰后HRR顯著低于健康人群，并且心肌缺血發生率明顯增高[9]。研究發現，COPD患者6分鐘步行試驗后的HRR與猝死風險直接相關[4]。雖然目前尚無法從病理生理角度闡釋交感/副交感神經功能與COPD不良轉歸的關系，但長效吸入抗膽堿能藥物作為指南推薦一線治療方案，國內外多項臨床對照試驗均顯示其可能增加不良心臟事件風險，并與副交感神經抑制作用有關[8,10]。本研究結果顯示，對COPD穩定期患者應用噻托溴銨吸入治療1 a后HRR低于未應用吸入性藥物治療的對照組，表明抗膽堿能藥物長期使用可以影響患者自主神經系統。另外，觀察組峰值VCO2和最大運動功率低于對照組，表明噻托溴銨吸入治療可能無法有效改善COPD患者通氣能力和運動能力。本研究存在一定局限性，包括納入樣本量較少及缺乏詳細臨床治療方案，可能導致研究結果出現偏倚，應擴大樣本量的同時對臨床用藥方案進行更詳細的記錄，進一步研究噻托溴銨吸入治療對COPD患者自主神經功能的影響。

綜上所述，噻托溴銨吸入治療可影響COPD穩定期患者HRR，可能加劇自主神經系統紊亂。