不同降糖藥物聯合化療治療晚期非小細胞肺癌合并糖尿病的臨床效果對比

翟婷婷，劉紅

(鄭州大學第一附屬醫院 呼吸與危重癥科，河南 鄭州 450052)

肺癌屬于世界范圍內癌癥導致死亡的首要原因之一，且多數患者在確診時已發展為中晚期，喪失手術治療的機會，而針對中晚期肺癌患者主要治療方式為一線含鉑類雙藥聯合化療方案的綜合治療。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)屬于肺癌中常見類型之一，且臨床調查顯示，部分肺癌患者合并糖尿病(diabetes mellitus，DM)，尤其是晚期患者[1]。研究指出，肺癌與DM存在共同危險因素，DM是NSCLC死亡獨立危險因素之一，且不同降糖藥物的不同機制對肺癌發生、發展和預后均產生不同影響[2]。關于臨床中較常見的集中降糖藥物聯合化療對于NSCLC合并DM患者的臨床療效研究相對較少，并具有爭議性。本研究選取鄭州大學第一附屬醫院接收的125例晚期NSCLC合并DM患者作為研究對象，回顧性對比不同降糖藥物聯合化療的療效，具體如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料選取2018年12月至2019年5月鄭州大學第一附屬醫院收治的125例晚期NSCLC合并DM患者作為研究對象，均接受吉西他濱聯合奈達鉑方案化療，將化療期間接受二甲雙胍治療的44例患者作為A組，接受格列美脲治療的39例患者作為B組，接受門冬胰島素治療的42例患者作為C組。

1.2 納入標準(1)經X線、CT、內鏡、病理學等檢查診斷為NSCLC，且無表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶(c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase，ROS1)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)突變；(2)臨床分期是ⅢB～Ⅳ期；(3)采用吉西他濱聯合奈達鉑化療方案治療；(4)經尿糖檢測、糖化血紅蛋白、葡萄糖耐量試驗診斷為DM，確診時間比肺癌早，并規律使用降糖藥≥6個月；(5)體能狀態(ECOG PS)為0～2分；(6)具有完整臨床資料。

1.3 排除標準(1)血糖控制欠佳，且具有嚴重DM并發癥；(2)有原發灶手術切除史；(3)合并其他惡性腫瘤和轉移性腫瘤；(4)哺乳期、妊娠期。

1.4 治療方法

1.4.1化療方案 兩組均接受一線含鉑類雙藥聯合方案化療，即吉西他濱(LILLY FRANCE，批準文號H20160224)、奈達鉑(江蘇奧賽康藥業有限公司，國藥準字H20143132)聯合治療，具體方案為：取80～100 mg·m-2奈達鉑加入500 mL生理鹽水中，靜脈輸注，第1～3天；取1 000 mg·m-2吉西他濱靜脈輸注 30 min，第1、8、21天。21 d為1周期，持續治療2個周期。

1.4.2A組 接受鹽酸二甲雙胍緩釋片(Merck Serono Limited，注冊證號H20170339)治療，口服，每次1.5 g，每日1次。

1.4.3B組 接受格列美脲(江蘇萬邦生化醫藥集團有限責任公司，國藥準字H20031079)治療，口服，起始劑量每次1 mg，每日1次，若需增加劑量，則每隔1～2周劑量增加至每日2、4、6 mg。

1.4.4C組 接受門冬胰島素注射液(Novo Nordisk A/S，注冊證號S20140111)治療，即于早、中、晚餐前10 min進行皮下注射。

1.5 觀察指標

1.5.1臨床療效 結合實體瘤療效評估標準評估療效。(1)腫瘤完全消失，且1個月無復發以及無新生病灶為完全緩解(complete response，CR)；(2)腫瘤體積與治療前相比，減少>50%，1個月無新生病灶為部分緩解(partial response，PR)；(3)腫瘤體積與治療前相比，減少≤50%或增加<25%，1個月無新生病灶為疾病穩定(stable disease，SD)；(4)不符合以上標準為疾病進展(progressive disease，PD)。客觀緩解率(overall response rate，ORR)為CR、PR占比總和。

1.5.2不良反應 記錄不良反應發生情況，包括骨髓抑制、消化道反應、肝功能損傷等。

1.5.3預后 采用生存分析計算中位無進展生存期(medinan progress-free survial，mPFS)。

1.6 統計學方法采用SPSS 23.0統計軟件分析數據，一般資料、不良反應、近期療效的比較采用χ2檢驗；血糖數據不符合正態分布，以M(P25，P75)表示，采用Kruskal-WallisH檢驗進行比較。P<0.05為差異有統計學意義。生存分析采用Kaplan-Meier方法，并用log-rank檢驗方法比較組間差異，校正后的檢驗水準為0.05/3=0.016 7，即P<0.016 7為組間差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

2.1.1臨床特征 3組臨床特征對比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組臨床特征比較[n(%)]

2.1.2空腹血糖 A組患者首次化療前空腹血糖為8.48(7.29，9.32)mmol·L-1，B組患者首次化療前空腹血糖為8.44(6.86，9.21)mmol·L-1，C組患者首次化療前空腹血糖為8.77(6.93，10.32)mmol·L-1，差異無統計學意義(Z=0.343，P=0.842)。

2.2 療效3組ORR比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組治療效果比較(n，%)

2.3 不良反應3組各不良反應發生率相比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4 mPFSA組mPFS為10.8個月，B組mPFS為8.6個月，C組mPFS為6個月，A組mPFS長于B組、C組，且B組mPFS長于C組(P<0.016 7)。

表3 3組不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討論

肺癌的死亡率與發病率均較高，在男性癌癥的死亡率中位居首位，在女性癌癥中僅低于乳腺癌，而NSCLC屬于肺癌主要病理類型之一，約占肺癌的85%，其主要病理類型為肺腺癌與鱗癌[3]。近30年來，我國DM發病率明顯升高，IDF發布最新全球DM地圖中顯示，我國DM患病人數約1.164億，居全球第1位[4]。研究顯示，DM可影響肺癌產生、轉移和預后，分析其機制可能與高胰島素和胰島素抵抗、高血糖、氧化應激與慢性炎癥、腫瘤細胞代謝異常以及微血管病變等有關[5]。因此，降糖藥物在肺癌治療中可能具有一定效果，但相關研究較少，需做進一步研究。

基于此，本研究采用不同降糖藥物聯合化療治療。結果顯示，3組ORR、骨髓抑制率、消化道反應率、肝功能損傷率無明顯差異，但A組mPFS長于B組和C組，且B組長于C組。由此可知，不同降糖藥物聯合化療治療在臨床療效、不良反應方面無顯著差異，但采用二甲雙胍治療患者生存期長于格列美脲、門冬胰島素。二甲雙胍抗腫瘤作用機制為調節線粒體的氧化呼吸鏈活動，進而抑制ATP生成，減少對腫瘤細胞能量的供應，同時通過直接性或間接性途徑將AMP活性蛋白激酶激活，進而誘導細胞發生周期性阻滯、自噬以及凋亡，從而起到延長生存期的效果[6]。格列美脲屬于磺酰脲類藥，能阻滯鉀離子通道，減少鉀離子外流，發揮損傷腫瘤細胞效果，進而加快腫瘤細胞的凋亡，同時能誘導活性氧的伸長，加劇腫瘤細胞凋亡。而體外研究顯示，胰島素受體于腫瘤細胞上呈高表達狀況，且胰島素受體激活后，可經絲裂原活化蛋白激酶通路，介導胰島素促增殖功能，加快腫瘤細胞增殖[7]。

綜上所述，二甲雙胍、格列美脲、門冬胰島素分別聯合化療治療晚期NSCLC合并DM患者的臨床效果相當，但最佳治療藥物為二甲雙胍，其具有較長mPFS，其次為格列美脲，門冬胰島素最短。