頻繁急性加重的慢性阻塞性肺疾病繼發肺動脈高壓的危險因素分析

王瀟，許愛國

(鄭州大學第一附屬醫院 呼吸與危重癥醫學科，河南 鄭州 450000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種呼吸系統常見病，以持續氣流受阻為特征，嚴重危害人類健康，10 a后將成為全球第三大死因[1]，慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)及并發癥均會嚴重影響患者預后。頻繁急性加重的COPD指：每年COPD急性加重≥2次[2]。肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是COPD的嚴重并發癥之一，右心導管檢查是PAH診斷的金標準，但因該檢查項目昂貴、有侵入性，導致其使用受到限制。多普勒超聲心動圖(Doppler echocardiography，DE)具有無創、經濟的優點，成為可疑PAH的首選檢查[3]，但對可疑PAH者的密切隨訪和預測能力不足。因此，越來越多的研究者致力于尋找能夠協助診斷COPD繼發PAH的無創且容易獲得的生物標記物。研究表明COPD的進展與炎癥反應密切相關，N端腦鈉肽前體(N-terminal brain natriuretic peptide，NT-pro BNP)是公認的心衰指標[4]。目前對于頻繁急性加重的COPD并發PAH的研究甚少。本研究采用DE測定患者的肺動脈壓，收集多項生物標記物并進行分析，探討頻繁急性加重的COPD并發PAH的危險因素，分析NLR、NT-pro BNP對頻繁急性加重的COPD繼發PAH的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析于鄭州大學第一附屬醫院2018年4月至2020年4月住院的頻繁急性加重的122例COPD患者的病歷資料，男90例，女32例，年齡40～90歲。納入標準：符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[2]的診斷標準。排除標準：(1)合并肺癌、肺栓塞、哮喘等疾病；(2)患先天性心臟病；(3)患風濕結締組織疾病；(4)合并嚴重的肝腎功能不全；(5)合并血液系統疾病。

1.2 研究方法收集所有納入對象的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙指數、COPD病程。收集多項血清學檢驗結果。血常規項目：白細胞計數(white blood cell，WBC)、中性粒細胞計數(neutrophil，NEUT)、淋巴細胞計數(lymphocytes，LY)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)。血生化項目：白蛋白、NT-pro BNP。炎癥指標：C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)。記錄所有納入對象的肺動脈壓和右室徑。

1.3 分組根據DE測得的肺動脈壓將研究對象分為兩組：將PAP<35 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者納入非PAH組(60例)和將PAP≥35 mmHg的患者納入PAH組(62例)。

2 結果

2.1 一般資料兩組性別、年齡、病程、吸煙指數比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 實驗室指標PAH組NEUT、NLR、NT-pro BNP水平高于非PAH組，LY、白蛋白水平低于非PAH組，右室徑大于非PAH組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組WBC、ESR、CRP、PCT水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組實驗室指標比較[M(P25，P75)]

2.3 NEUT、LY、NLR、NT-pro BNP及白蛋白截斷值水平的確定分別繪制NEUT、LY、NLR、NT-pro BNP、白蛋白診斷頻繁急性加重的COPD并發PAH的ROC曲線，得出各個指標的最佳臨界值及相應的靈敏度與特異度。見表3。

2.4 頻繁急性加重的COPD繼發PAH的危險因素NLR>5.61、NT-pro BNP>590.61 ng·L-1是頻繁急性加重的COPD繼發PAH的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表3 NT-pro BNP、NLR對頻繁急性加重的COPD繼發 PAH的預測效能

表4 頻繁急性加重的COPD并發PAH的logistic回歸分析

3 討論

COPD患者因長期缺氧可導致肺血管收縮甚至重塑，進而繼發PAH。AECOPD常常存在嚴重的感染、缺氧、炎癥反應，這些因素均可加快PAH的形成，導致心功能不全，又因機體高代謝狀態、胃腸道淤血等因素導致營養不良，嚴重影響預后[5-6]。頻繁急性加重的COPD繼發PAH對患者的生活質量威脅更嚴重。因此，對頻繁急性加重的COPD繼發PAH早發現、早治療顯得尤其重要，但因早期PAH無特異的臨床表現難以識別[7]，故需尋找可靠的生物標記物協助頻繁急性加重的COPD繼發PAH的預測。

Humbert等[8]發現PAH患者肺血管重塑除了內皮細胞功能的病理損傷外，還有炎癥細胞在血管周圍過度浸潤，炎癥細胞的血管周圍浸潤通常先于結構性肺血管重構，表明炎癥和免疫系統的紊亂有促進肺血管重塑的作用。陳康勰等[9]指出，急性加重的COPD 患者處于應激狀態，糖皮質激素及兒茶酚胺水平升高，進而導致淋巴細胞計數下降。本研究發現，PAH組NEUT較非PAH組高，LY水平低，與既往研究結果[8-9]相符。近年來NLR受到廣泛的關注，NLR是一個可以反映機體NEUT與LY的平衡狀態的綜合指標，目前已有很多其與炎癥相關疾病的研究，例如惡性腫瘤[10]、潰瘍性結腸炎[11]和ANCA相關性脈管炎[12]等。Zuo等[13]對AECOPD合并PAH患者的研究發現，PAH組NLR高于非PAH組，本研究也發現頻繁急性加重的COPD繼發PAH組NLR較非PAH組高。NT-pro BNP是公認的心衰標志物，而頻繁急性加重的COPD繼發PAH后可導致右心室前負荷增加，嚴重者將發生右心功能衰竭，因此有較多的研究者探討NT-pro BNP與COPD及PAH之間的關系。王娜娜等[14]通過研究發現NT-pro BNP與肺動脈高壓的嚴重程度呈正相關。本研究結果顯示，PAH組NT-pro BNP高于非PAH組，與既往多個研究[15-18]結果相符。

Nursalim等[19]研究表明單一檢測NEUT或LY評估患者的臨床預后價值較低，與之結論大致相符，本研究發現NEUT及LY并非頻繁急性加重的COPD繼發PAH的獨立危險因素，表明單一的NEUT或LY并不能作為其重要的預測指標。Zuo等[13]對AECOPD合并PAH研究發現，NLR的ROC曲線AUC為0.701，最佳臨界值取4.65時靈敏度為81.2%，特異性為59.5%，然而NLR并非AECOPD合并PAH的獨立危險因素。本研究結果顯示，NLR在預測頻繁急性加重的COPD繼發PAH的ROC曲線中AUC為0.688，當NLR取最佳臨界值5.61時，靈敏度為95.2%，特異度為46.7%，與之不同的是，本研究進行多因素logistic回歸分析發現，NLR>5.61是頻繁急性加重的COPD繼發PAH的獨立危險因素。結合既往的研究及本研究結果，表明NLR作為一種炎癥的綜合指標，對頻繁急性加重的COPD繼發PAH有值得肯定的臨床預測價值。此外，NLR通過血常規計算NEUT與LY的比值即可獲得。因此，對于醫療機構相對落后的社區醫院來說，NLR對于預測頻繁急性加重的COPD繼發PAH具有很高的臨床價值。李湘榮[17]研究發現NT-pro BNP可對COPD合并慢性呼吸衰竭的嚴重程度進行預測。Jin等[20]研究表明BNPrs198389基因座G等位基因、rs6668352基因座A等位基因和rs198388基因座T等位基因是COPD患者繼發PAH的高風險因素。本研究通過ROC曲線分析顯示，當NT-pro BNP取最佳臨界值590.61 ng·L-1時，靈敏度為66.1%，特異度為83.3%，AUC為0.789，多因素logistic回歸分析發現NT-pro BNP>590.61 ng·L-1是頻繁急性加重的COPD繼發PAH的獨立危險因素。因此，對于臨床疑似PAH患者可結合NT-pro BNP水平評估是否進行多普勒超聲心動圖或右心導管檢查來進一步明確診斷，在一定程度上也減少了醫療資源的浪費。

綜上所述，頻繁急性加重的COPD患者繼發PAH者NEUT、NT-pro BNP、NLR明顯升高，LY、白蛋白明顯降低。NLR>5.61、NT-pro BNP>590.61 ng·L-1是頻繁急性加重的COPD繼發PAH的獨立危險因素，在PAH的預測上有一定的價值。因此，臨床上關注NT-pro BNP、NLR指標水平，有助于早期識別頻繁急性加重的COPD繼發的PAH，以更好地協助臨床醫生診療。