中國老年乳腺癌患者應(yīng)用依維莫司不良反應(yīng)分析

張鑾坤 何碧珊

（中山大學(xué)腫瘤防治中心＜華南腫瘤國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室＞、＜腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心＞ 廣東 廣州 510060）

依維莫司是西羅莫司的衍生物，口服哺乳動(dòng)物雷帕霉素（mTOR）抑制劑。2012 年7 月，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了依維莫司用于激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。有研究比較了基于依維莫司的療法（單藥或包括依維莫司的聯(lián)合療法）、內(nèi)分泌單藥（所有內(nèi)分泌藥物）和化療（或者化療與內(nèi)分泌藥物聯(lián)用）三種方法，發(fā)現(xiàn)基于依維莫司的療法可顯著延長絕經(jīng)后HR 陽性、HER2 陰性、有≥2 個(gè)非淋巴轉(zhuǎn)移部位的乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期和治療時(shí)間[1]。依維莫司說明書中記載的常見不良反應(yīng)有口腔炎、感染、非感染性肺炎、鼻竇炎、中耳炎、發(fā)熱、虛弱、疲勞、咳嗽等。本文回顧性分析中國老年乳腺癌患者使用依維莫司的臨床特點(diǎn)及相關(guān)不良反應(yīng)，為臨床安全用藥提供依據(jù)。

1.資料和方法

從醫(yī)療記錄中獲得2018 年1 月—2019 年12 月二線以上使用依維莫司的患者，入組條件為ER 或PR 受體陽性、HER2 陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌且年齡≥65 歲，回顧性獲得以下數(shù)據(jù)：年齡、轉(zhuǎn)移部位和數(shù)量、使用依維莫司治療的治療線；根據(jù)不良事件的通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE，版本5.0）評(píng)估不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)分析患者不良反應(yīng)及其處理方法，不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、治療措施和轉(zhuǎn)歸情況等。采用Excel 2016 對(duì)上述信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)并描述性分析。

2.結(jié)果

2.1 老年患者的臨床診斷特征

研究納入25 例老年乳腺癌患者，平均年齡69.36 歲，年齡范圍為65 ～83 歲，全部是女性，其中11 例患者有基礎(chǔ)疾病，22 例患者有2 個(gè)以上轉(zhuǎn)移灶，20 例患者接受依維莫司為四線或以上治療；22 例患者因疾病進(jìn)展換用或加入依維莫司作為治療，1 名患者因不耐受不良反應(yīng)而換用依維莫司。

表1 老年患者的臨床特征

2.2 老年患者使用依維莫司不良反應(yīng)

在25 例老年患者中，18 例患者發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)，包括口腔炎、胃腸道反應(yīng)、血糖升高、皮疹、疲勞和肺炎，其中8 例患者出現(xiàn)2 種或以上不良反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間最短1周發(fā)生胃腸道反應(yīng)（腹瀉），最長24周發(fā)生血糖升高，平均6.83周。在11 例患有基礎(chǔ)疾病的老年患者中，9 例服用依維莫司后發(fā)生不良反應(yīng)，其中6 例患者需要停用或減量。依維莫司最常見的不良反應(yīng)是口腔炎，大部分不良反應(yīng)經(jīng)用藥治療可緩解，但其中8 例患者（32%）因不良反應(yīng)不耐受停用依維莫司，4 例患者因不良反應(yīng)不耐受而減至一半量。

表2 老年患者使用依維莫司不良反應(yīng)事件、時(shí)間和基礎(chǔ)疾病（n=25）

表3 老年患者使用依維莫司不良反應(yīng)治療措施及轉(zhuǎn)歸（n=25）

3.討論

乳腺癌是全球女性最高發(fā)的癌癥, 全球每年將近有50 萬例患者死于乳腺癌疾病。年齡是乳腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一,有流行病學(xué)研究推測，我國未來年齡≥65 歲乳腺癌患者比例將明顯增多[2]。對(duì)于性激素陽性患者，以芳香化酶抑制劑（AI）為代表的內(nèi)分泌治療是最有效的治療手段之一。然而，部分患者接受一段時(shí)間內(nèi)分泌治療后會(huì)出現(xiàn)耐藥和進(jìn)展，而依維莫司能通過阻斷PI3K/AKT/mTOR 通路, 逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥；因此依維莫司可用于內(nèi)分泌耐藥后的治療。本研究中，80%以上轉(zhuǎn)移性乳腺癌老年患者接受依維莫司為四線或以上治療，84%患者曾接受化療，92%曾接受內(nèi)分泌治療。BALLET 相關(guān)隊(duì)列的真實(shí)數(shù)據(jù)表明，既往的化療不影響依維莫司依西美坦聯(lián)合治療方案的安全性[3]。依維莫司與內(nèi)分泌治療（如他莫昔芬、依西美坦、來曲唑）聯(lián)用、與氟維司群聯(lián)用可為性激素陽性、HER2 陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供臨床獲益，有較好的疾病緩解率并提高無疾病生存期，優(yōu)于內(nèi)分泌單藥治療或化療[4-7]。老年乳腺癌患者比年輕乳腺癌患者有更多基礎(chǔ)疾病，如心臟病、糖尿病、骨質(zhì)疏松和慢性阻塞性肺病。25 例患者中最常見的基礎(chǔ)疾病是高血壓（5 例）和高血糖（5 例）；11 例有基礎(chǔ)疾病的患者中9 例出現(xiàn)不良反應(yīng)；其中高血糖老年患者服用依維莫司期間全部發(fā)生不良反應(yīng)。另外有1 例患者服用依維莫司后出現(xiàn)高血糖，由于不耐受而永久停藥。有文獻(xiàn)認(rèn)為，比起空腹血糖高的患者，空腹血糖較低患者在依維莫司治療中能獲得更高臨床獲益，終止治療也與血糖水平顯著相關(guān)。因此我們建議，給老年患者處方依維莫司之前，注意詢問基礎(chǔ)疾病情況，特別留意基礎(chǔ)高血糖患者的不良反應(yīng)，如果患者在服用依維莫司之后出現(xiàn)高血糖，也需要立即處理。

BOLERO-2 研究中的老年人亞組分析中，依維莫司所有級(jí)別的不良事件更為頻繁，包括口腔炎、感染、皮疹、肺炎和血糖升高。本研究報(bào)道的不良反應(yīng)類別跟文獻(xiàn)基本一致。口腔炎是依維莫司臨床試驗(yàn)中最常見的不良事件之一，表現(xiàn)為口腔、唇粘膜或舌粘膜的炎癥反應(yīng)或潰瘍，伴局部疼痛或吞咽困難。盡管口腔炎并非致命性的不良反應(yīng)，但它對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了負(fù)面影響；SWISH 臨床研究表明，地塞米松液體漱口可有效預(yù)防2 級(jí)以上口腔炎。本研究服用依維莫司發(fā)生口腔炎的患者11 例，其中8 例接受地塞米松液體漱口，6 例患者好轉(zhuǎn)繼續(xù)服藥，2 例因不耐受口腔局部疼痛停用。體重下降也是依維莫司常見的不良事件；在有癌癥相關(guān)厭食和惡病質(zhì)的患者中，醋酸甲地孕酮能一定程度改善食欲和增加體重。本研究中4例病人服用依維莫司因食欲、體重下降，醫(yī)生給予甲地孕酮，其中3 例患者服用甲地孕酮后未見改善，遂停藥。依維莫司引起的腹瀉發(fā)生率不高，并且可使用洛哌丁胺干預(yù)。本研究中出現(xiàn)2 例腹瀉的不良反應(yīng)，其中1例使用洛哌丁胺干預(yù)，1 例未處理，結(jié)果干預(yù)的患者腹瀉好轉(zhuǎn)，繼續(xù)服用依維莫司，而未干預(yù)的患者因不耐受腹瀉而致使治療中斷。老年患者服用依維莫司不良反應(yīng)較多，積極治療依維莫司引起的不良反應(yīng)可改善患者生活質(zhì)量，并提高服藥依從性。