絕經后婦女血清催乳素水平與骨代謝指標及骨密度相關性研究

賴金荃 張敏 郭彩霞

海南省三亞中心醫院婦產科，海南 三亞 572000

絕經期是由卵巢功能衰竭引起的月經周期停止，由此產生的激素失衡不僅與更年期癥狀等短期紊亂有關，還與骨質疏松、心血管疾病、中樞脂肪堆積、代謝改變和泌尿生殖器官萎縮等有關[1]。在男性中，持續的高催乳素血癥會導致性欲下降，勃起功能障礙，不孕和乳房發育[2]。骨吸收增加導致的骨密度(bone mineral density，BMD)降低常發生在伴有高催乳素血癥的性腺功能低下的男性和女性中[3]。關于催乳素血癥患者出現骨質疏松性骨折，主要集中在患有催乳素瘤的女性[4]，然而，與絕經后骨質疏松癥患者催乳素可能相關的因素還沒有得到充分的探討。本研究的目的是評估健康絕經后婦女的催乳素與人體測量指標、激素水平、骨代謝指標以及與骨密度的關系。

1 材料與方法

1.1 研究方案

本橫斷面研究對象為161名絕經后婦女，在2018年1月至2019年12月期間進行首次評估并符合納入標準的絕經后婦女且同意參與這項研究。納入標準：健康的絕經后女性，年齡大于50歲。排除標準：既往子宮切除術、卵巢手術、已知的多囊卵巢綜合征診斷、目前或過去6個月的激素使用情況以及個人婦科惡性腫瘤病史，或者內分泌系統疾病如催乳素瘤、糖尿病、甲狀腺疾病等。所有婦女都簽署了知情同意書，這項研究獲得了醫院倫理委員會的批準。

1.2 檢測指標

為每個知情同意的婦女建立詳細的電子文件，其中包括生活方式、人體測量學和人口學參數。測量清晨和便衣時的體重和身高，并計算體重指數(body mass index，BMI)。體重采用電子秤測量，身高采用直立體位測量。BMI=體重(kg)/身高2(m2)。抽取空腹血樣進行生化評估，離心，血清在-80℃下保存，直至評估。

1.3 血清指標和骨密度檢測

催乳素(PRL)、卵泡生成激素(FSH)、黃體生成激素(LH)、雌二醇(E2)的水平使用Architect i1 000分析儀(Abbott Ireland，Diagnostics Division，Lisnamuck，Longford，Ireland)檢測，其中PRL的CV%為3.1%～4.3%，FSH的CV%為3.2%～4.6%，LH為2.9%～4.1%，E2為1.9%～7.1%。用Abbott Architect i1 000分析儀測量總睪酮。總CV%范圍為3.1%～8.0%，分析靈敏度為0.08 ng/mL。通過自動分析儀(ARCHITECT-ci8200，Abbott Diagnostics Laboratories，Abbott Park，IL；Abbott 65205，Wiesbaden，Germany)酶促評估血清葡萄糖。使用放射免疫檢測法來檢測血清鈣，25-羥基維生素D(25-OH-VitD)，骨鈣素(OC)，完整甲狀旁腺激素(PTH)和尿膠原端肽(CTX)的血清水平。采用Norland-Excell Plus-XR-36型骨密度儀(Norland Medical Systems，Inc.，FortAtkinson，WI)測量腰椎(L1-L4) (LS)和股骨頸(FN)兩個部位的骨密度。受試者變異系數LS為1.1%，FN為1.85%。

1.4 統計學分析

數據分析采用SPSS 20.0進行。正態分布數據表示為均數±標準差，而非正態分布的參數表示為中值和四分位數范圍。用Kolmogorov-Smirnov檢驗方法檢驗了定量測量分布的正態性。由于多元分布偏離正態和正態分布，單因素分析采用非參數檢驗，而獨立樣本的非參數Kruskal-Wallis檢驗和Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗則相應地用于定量測量結果的比較。催乳素與其他定量參數的相關性用Spearman相關系數表示，分類參數用Kendall’s表示。應用多元線性回歸進一步研究各臨床參數與對數轉化的催乳素(調整年齡、絕經年限和體重指數后)之間可能存在的顯著關聯。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

表1顯示了總體樣本一般臨床特征，激素及骨代謝水平和骨密度評分的平均值。年齡平均為(59.7±6.1)歲，平均絕經時間為(8.0±1.3)年。其中催乳素為(54.98±6.15)μg/L。

表1 161名絕經后婦女的人口學/人體測量學參數、婦科指標、骨密度標志物和激素指標

表2顯示了催乳素和一般臨床特征、骨密度以及性激素水平之間的相關性分析結果。基于人口統計學/人體測量學指數，催乳素與BMI呈正相關(r=-0.128，P=0.008)。在催乳素和WHR、腰椎及股骨頸骨密度觀察到顯著負相關性(P均<0.05)。催乳素和雌二醇(r=0.156，P=0.028)之間觀察到直接正相關。催乳素和FSH及LH之間發現存在顯著正相關(P均<0.05)。催乳素和睪酮水平之間也未觀察到顯著的相關性(r=0.151，P=0.062)。此外，25羥基維生素D或甲狀旁腺激素水平與催乳素顯著負相關；且OC和CTX與催乳素及骨密度顯著負相關(分別為r=-0.320，P=0.005；r=-0.343，P=0.002)。

表2 161名女性的特征與催乳素之間的相關性分析

多元回歸分析如表3所示。因變量為催乳素，自變量為年齡、YSM、LS BMD、FN BMD、BMI、腰圍、WHR、FSH、LH、雌二醇、睪酮、鈣、25羥基維生素D、PTH、OC和CTX。結果表明，年齡、YSM、LS BMD、FN BMD、FSH、LH、雌二醇、OC和CTX是絕經后婦女催乳素的獨立預測因子。

3 討論

本研究評估絕經后催乳素與一般臨床特征和骨代謝指標、激素參數以及與骨密度的關系。本研究表明催乳素與年齡、絕經時間、FSH、PTH、LH、OC和CTX呈正相關；與BMI、LS BMD、FN BMD、雌二醇、睪酮和25羥基維生素D呈負相關，與其他混雜因素無關。進一步研究表明年齡、BMI、絕經時間、LS BMD、FN BMD、FSH、LH、雌二醇、OC和CTX是絕經后婦女血清催乳素的獨立預測因子。

表3 研究者的多元回歸結果

許多證據表明，催乳素水平異常經常與骨骼代謝異常有關[5-6]。盡管在催乳素過表達動物中未觀察到特定的生長表型，但對催乳素過表達的小鼠胚胎的顱蓋骨的檢查表明其骨化程度低于對照組[7]。組織形態分析表明，催乳素過表達成年小鼠骨形成率降低，BMD降低[7]。催乳素對成骨細胞的直接作用可能和維持小鼠正常的骨骼和骨形成有關[7]。然而，這些動物中雌激素降低也可能引起骨密度降低。近年來有研究表明細胞因子和催乳素在哺乳期間是骨吸收的關鍵調節劑以及在小鼠中作為核因子κB配體(RANKL)骨保護素(OPG)系統的局部受體激活劑的作用[8]。

多項臨床研究表明，高泌乳素血癥與對人體骨骼的有害作用有關。高催乳激素血癥和性腺功能減退的男女，其BMD降低，椎體骨折的風險增加[4]。多巴胺能激動劑療法可降低催乳素并改善BMD，值得注意的是，月經周期規律的高催乳激素血癥婦女的BMD也正常，這些數據與以下假設最相符：催乳素引起的性雌激素缺乏，而不是催乳素本身過高導致高泌乳素血癥出現BMD降低[9]。本研究結果中催乳素水平與年齡和激素水平呈負相關，這證實了年齡增長和雌性激素水平降低會影響催乳素水平升高，而催乳素水平升高會加速骨代謝速度，引起骨量降低和骨密度降低。因此會出現催乳素和骨代謝以及骨密度負相關性。

有研究表明繼妊娠期間催乳素引起的PTH增加，導致高鈣血癥[10]。而25羥基維生素D在調節鈣磷代謝中發揮重要作用[11]，和本研究結果一致的是催乳素和PTH、25羥基維生素D以及之間呈正相關性。體重指數與催乳素之間的關系目前研究有限。本研究顯示肥胖與催乳素之間的直接獨立關聯，即使在調整年齡、絕經年齡、骨代謝指標、體重指數和性激素水平之后也是如此。越來越多的證據表明，與絕經后體重指數相比，腰臀比是一個更好的代謝健康預測指標。與絕經前婦女相比，絕經后婦女患中心性肥胖的風險高達5倍，與BMI[12]獨立相關。本研究中體重指數與催乳素有關聯，認為這可能是催乳素升高以及雌激素降低導致的。

高催乳素血癥患者經常發生骨質流失，最近研究發現催乳素瘤女性的椎體骨折患病率顯著升高[4]。椎體骨折在臨床上意義重大，由于這類骨折大都合并脊柱骨密度和骨量降低，容易出現臨近椎體骨折以及增加其他部位骨折，增加患者的家庭負擔和死亡率[13]。在本研究中，在絕經后女性中觀察到骨密度降低的患者較多，這也表明骨質疏松性骨折可能作為高催乳素血癥的并發癥的證據。值得注意的是，催乳素水平升高不僅僅局限于絕經時間較短的患者，而且在絕經后時間較長的女性中也有發生，這一發現與先前研究結果相一致[4],這表明催乳素對骨骼重塑影響可能不是通過調控雌激素來實現的[14-15]。總之，催乳素可能是通過調節雌激素水平對骨重建產生直接和間接的影響。

由于本研究選取樣本特點和研究設計缺陷，因此不能確定因果關系；其次不能保證受試者垂體功能是否正常，因此會給結果帶來一定不確定性；且患者均為絕經后女性，雌激素水平生理學降低是否會影響結果有待進一步探索。總之，本研究表明催乳素升高是致骨轉換加速、骨密度降低以及雌激素水平下降危險因素。